MDS临床试验设计

骨髓增生异常综合征/肿瘤（MDS）是一种异质性干细胞恶性肿瘤，其特点是预后差，除异基因造血干细胞移植外无治愈性治疗。尽管美国FDA最近批准了一些药物（例如罗特西普、艾伏尼布、地西他滨/cedazuridine和imetelstat），但在开发真正用于治疗MDS患者的变革性疗法方面进展甚微。

推进MDS药物开发的挑战是多方面的，但可以分为特定类别，包括风险分层和临床试验入组标准、反应定义、至事件时间终点、输血终点、功能评估和生物标志物开发。此外，临床试验中过于严格的纳入和排除标准是骨髓增生异常综合征/肿瘤（MDS）患者临床试验入组的诸多障碍之一。许多组织努力提高临床试验资格；然而研究表明，许多MDS患者仍可能被不必要地排除在临床试验之外。

《Blood Advances》近日发表综述，提出了应对这些挑战和优化MDS患者未来临床试验设计的策略，为MDS临床试验的改进提供了有针对性的路线图，旨在优化临床试验设计，加快新药开发。《Blood》也发表了国际骨髓增生异常综合征协会（icMDS）关于MDS临床试验限制性资格标准的立场声明，认为应该避免限制性资格标准，目的是消除临床试验入组的障碍。现整理主要内容供参考。

风险分层和临床试验入组标准

•应收集足够的信息，以便使用ICC或WHO5进行回顾性分类，但应选择一种分类来明确定义研究人群。

•应收集足够的信息，以便使用IPSS-R或IPSS-M进行回顾性预测，但应使用其中一种用于对目标人群进行风险分层。

•在临床试验中尽量减少排除标准和患者入组障碍也至关重要。

反应标准

•在早期反应标准的基础上，根据IWG 2023反应标准收集响应，有助于前瞻性验证。

•在较高危MDS中，具有持久性的CR+PR仍是有临床意义的终点，应得到OS改善的支持。

•在较低危MDS中，符合IWG 2018标准的红系血液学改善数据将允许前瞻性验证。

至事件时间终点

•至事件时间终点应该针对MDS人群，例如疾病风险。

•在较高危MDS中，总生存期仍是至事件时间终点的金标准。可以考虑无事件生存期和无进展生存期，但需要前瞻性验证。

•在较低危MDS中，无输血生存期可作为潜在终点，需要标准定义和前瞻性验证。

•总生存期是所有MDS试验中重要的疗效和安全性终点。

输血终点

•大多数患者可考虑标准血红蛋白输血阈值为7.5-8g/dL。

•入组前16周评估的输血密度可定义低或高输血负担。

•16周或更长时间的TI应认为具有临床意义。

•初步分析应基于意向治疗人群的所有输血，然后进行考虑输血因果关系的敏感性分析。

•考虑“无输血依赖时间”类型的分析。

功能评估和纳入临床试验终点

•在MDS临床试验中纳入预先指定的、全面的患者报告结局终点评估。

•使用定义明确和可靠的工具收集有关合并症、症状、残疾和身体功能的基线数据

•考虑在临床试验设计中使用患者相关因素（例如对于分层因素、入组标准）。

可测量残留病和生物标志物的发展

•同时评估二代测序和流式细胞术用于MRD检测，并保存DNA样本以备将来分析。

•需要常见的疾病反应标准（即IWG 2023的完全缓解）和明确的MRD反应阈值来解释MRD数据并确保试验之间的一致性。

•标准化分析开发并定义分析物测量的最佳灵敏度和特异性。

•考虑在治疗过程中定量记录MRD结果，特别是较高危患者。

•收集针对不同治疗或临床背景的生物标志物（即靶向炎症通路、甲基化或特定靶向突变的治疗）。

icMDS关于消除临床试验入组障碍的建议

参考文献

Blood Adv . 2025 Mar 11;9(5):1095-1104. doi: 10.1182/bloodadvances.2024014865.

Blood. 2025 Mar 27;145(13):1369-1381. doi: 10.1182/blood.2023023717.