在女性生殖系统中，巨噬细胞自噬在月经期子宫内膜更替中发挥重要作用。巨噬细胞的自噬水平在月经期升高，充分自噬使巨噬细胞的吞噬功能和维持免疫稳态的能力充分发挥，这对于预防子宫内膜异位症以及防止月经期感染具有积极作用；同时，巨噬细胞的自噬水平可影响其极化、驻留和富集，对于妊娠的过程和结局具有重要意义。本文就巨噬细胞的自噬作用在女性生殖系统生理和特殊病理状态的研究进展做一综述，以期拓展对女性生殖和妊娠生理的认识。

自噬是一种自我降解的过程，即细胞将自身的细胞质或细胞器包裹形成自噬体，随后与溶酶体结合形成自噬溶酶体，并将其中的细胞质或细胞器进行降解。这一过程能为细胞的修复和稳态产生新的原料和能量，因此自噬对维持细胞的功能和稳态具有重要作用。

在增殖期和分泌早期，30％～40％的子宫内膜白细胞为巨噬细胞，并于分泌晚期和孕早期进一步增加。子宫内膜中的巨噬细胞可表达多种酶，能够清除细胞残片及病原体，对于维持子宫内膜的抗菌能力和预防子宫内膜异位症具有重要意义。巨噬细胞还在母胎界面免疫耐受的建立和维持、滋养层细胞侵入等方面发挥关键作用，因此，巨噬细胞的数量、极化和功能异常与妊娠并发症如流产、子痫前期和早产等密切相关。

在女性生殖系统中，子宫内膜存在着细胞自噬现象。许多研究发现子宫内膜巨噬细胞的自噬水平受到多种因素影响，而巨噬细胞的自噬水平对于其本身生存、分化和功能获得具有重要作用，由此可以认为巨噬细胞的自噬水平与其在女性生殖系统中发挥的作用密切相关。本文将对巨噬细胞自噬在非孕期子宫内膜及妊娠期母胎界面发挥的作用进行综述，并深入探讨其与子宫内膜异位症、慢性子宫内膜炎、自然流产及先兆子痫之间的关系。

一、月经期巨噬细胞自噬

与子宫内膜疾病的关系

月经期子宫内膜的脱落和修复过程与炎症机制相关，白细胞通过调控炎症过程促进子宫内膜的增生和修复，维持子宫内膜稳定。子宫内膜中白细胞亚群的数量和表型随卵巢周期的变化而变化，其中主要的亚群包括巨噬细胞。月经期子宫内膜中的多种细胞因子促进巨噬细胞的自噬，充分自噬使巨噬细胞维持免疫稳态和功能。

（一）月经期子宫内膜中的多种细胞因子促进巨噬细胞自噬

1.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）：子宫内膜细胞可分泌M-CSF，M-CSF可增强巨噬细胞中腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的磷酸化，而抑制巨噬细胞集落刺激因子受体（M-CSFR，又称CD115）的表达会显著抑制这一过程。M-CSF会刺激活性氧 (ROS)产生，而研究发现ROS清除剂显著阻断了M-CSF诱导的AMPK活化，由此可见，M-CSF可通过M-CSF受体诱导ROS的产生，进而激活AMPK，活化的AMPK通过调节由FOXO3基因编码的人类蛋白质（FOXO3）诱导巨噬细胞的自噬。且有研究发现，自噬对于M-CSF诱导的巨噬细胞分化和获得吞噬功能来说十分重要。因此M-CSF/AMPK/FOXO3通路的激活能够增强巨噬细胞的自噬水平，进而影响巨噬细胞的分化和吞噬功能。

2.缺氧诱导因子-1（HIF-1）：根据巨噬细胞中HIF-1表达水平与雌激素呈负相关的报道，女性雌激素水平在月经期较低，那么巨噬细胞HIF-1的表达在月经期升高。且子宫内膜脱落后局部处于低氧环境中，此时自噬可以被HIF-1激活。HIF-1α是HIF-1的功能性亚基，能够促进其靶分子Bcl-2-腺病毒E1B相互作用蛋白3（Bcl-2 adenovirus E1B 19-kDa interacting protein 3，BNIP3）的表达，进而与脑富集Ras同源物（Ras homolog enriched in brain，RHEB）结合发挥抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的作用。mTOR是自噬的一个关键调节因子，抑制其表达可以促进自噬，因此月经期HIF-1表达升高可通过HIF-1α促进BNIP3的表达，BNIP3可以直接结合RHEB并抑制mTOR途径，从而促进巨噬细胞的自噬。

3.环氧化酶（COX-2）和前列腺素（PG)：月经期子宫内膜脱落后，局部低氧环境可以诱导COX-2及PG的产生。研究发现，通过抑制小鼠骨髓源性巨噬细胞中COX-2的表达，能够显著降低微管相关蛋白轻链3-II相关的细胞自噬。此外，COX-2可以通过抑制AKT/mTOR信号通路激活自噬，并通过PG进一步增强巨噬细胞的自噬。以上研究结果提示，在月经期子宫内膜的COX-2表达升高，可以直接通过抑制AKT/mTOR信号通路激活巨噬细胞的自噬，也可以通过PG进一步增强巨噬细胞的自噬。

（二）月经期巨噬细胞自噬预防子宫内膜疾病

1.预防子宫内膜异位症的发生：子宫内膜异位症（EMs)是指子宫外存在子宫内膜样组织的慢性炎症性疾病。“经血逆流种植”学说是发病机制中最被广泛认可的，即子宫内膜细胞可能会随着经血通过输卵管逆流进入盆腔并黏附、定植、生长和发生周期性出血，最终引起炎症和粘连。巨噬细胞的功能障碍是EMs病理生理学的核心，其与异位子宫内膜的生长密切相关。巨噬细胞可以清除经血逆行后子宫内的凋亡细胞和腹腔内的子宫内膜细胞，对预防EMs的发生有重要意义，其吞噬功能和维持免疫稳态的能力都受到自身自噬水平的影响。研究发现，自噬可以减缓巨噬细胞衰老进而增强巨噬细胞的存活能力。因此自噬对于巨噬细胞的生存发育、功能和稳态至关重要。充分自噬促进巨噬细胞维持免疫稳态，月经期巨噬细胞自噬水平升高对于清除经血逆行至腹腔内的子宫内膜细胞具有重要影响，对于预防EMs有积极作用。

2.预防慢性子宫内膜炎的发生：慢性子宫内膜炎(CE)是指子宫内膜的慢性持续性炎症，主要致病原因是微生物感染，使用抗生素是CE的有效治疗手段。巨噬细胞通过对细胞碎片及病原体吞噬以及消化，并激活免疫细胞，产生免疫作用。巨噬细胞的抗菌能力受到其本身的自噬水平影响。在月经期，巨噬细胞的自噬水平升高，增强了子宫内膜中巨噬细胞的抗菌功能，这对保护内膜脱落后月经期的创面，防止病原微生物入侵至关重要。同时有研究发现，CE患者子宫内膜自噬水平异常升高，因此可以推测慢性子宫内膜炎的发生与自噬水平异常造成的巨噬细胞抗菌能力变化密切相关。

巨噬细胞根据其激活状态分为M1和M2型，M1型巨噬细胞有促炎作用，M2型巨噬细胞则具有抗炎作用。研究发现，CE患者子宫内膜中M1 型巨噬细胞数量增加，M1/M2型巨噬细胞比例失常，而巨噬细胞的自噬可通过影响巨噬细胞极化来参与子宫内膜炎症反应，所以推测自噬反应增强可以促进巨噬细胞M2极化，防止CE发生；而自噬反应减弱会促进巨噬细胞M1极化，促进CE发生。然而，有研究发现，mTOR在子宫内膜炎患者中表达下调，使其对自噬反应的抑制作用减弱。因此CE患者相较于正常女性子宫内膜自噬水平明显升高，但被磷脂酰肌醇3激酶/AKT/mTOR途径所抑制的脂多糖诱导的炎症反应也被激活，促进局部的炎症反应。由此可见，巨噬细胞自噬在CE发病中起着复杂的调节作用，有待于进一步深入研究。

二、巨噬细胞自噬水平的变化

与妊娠相关疾病密切相关

妊娠的建立和维持有赖于胎盘的健康发育，胎盘中免疫细胞的存在至关重要。在妊娠早期大量蜕膜巨噬细胞(dMφ)在子宫内膜中浸润和富集，在母胎免疫耐受及妊娠的维持中发挥着重要的作用。研究表明，巨噬细胞的自噬水平影响其在子宫内膜组织的富集和驻留，进而影响妊娠结局。此外，自噬水平还通过改变巨噬细胞极化状态影响妊娠的建立和维持。

（一）巨噬细胞的自噬水平与自然流产的关系

自然流产是妊娠期最常见的一种并发症，育龄期女性发生1次自然流产的概率为10%左右，我国将妊娠不足28周、胎儿体重不足1 000 g的妊娠中止定义为自然流产。有研究发现，与正常早孕妇女的蜕膜相比，自然流产患者dMφ的自噬水平较低，导致巨噬细胞在蜕膜的粘附降低和富集减少，进而影响滋养层细胞侵袭，阻碍胎盘发育，增加自然流产风险。

1.dMφ自噬水平升高能降低自然流产风险：具体机制包括：（1）外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 2（ENPP2）-溶血磷脂酸（LPA）有助于胎盘发育：雌激素对妊娠的维持具有十分重要的协调作用，而ENPP2是大鼠海马中的雌激素应答基因，ENPP2催化溶血磷脂酰胆碱（LPC）产生LPA。研究发现ENPP2-LPA代谢活跃有助于滋养层细胞的生长和侵袭，进而有助于胎盘发育。

（2）LPA调控巨噬细胞的自噬水平：给予LPA处理的dMφ自噬水平明显升高，而用ENPP2抑制剂或LPA受体1抑制剂处理后，dMφ中的自噬受到抑制。由此可见，LPA会提高巨噬细胞的自噬水平，而抑制LPA表达则降低巨噬细胞的自噬水平。

（3）LPA通过DNA损伤诱导转录因子4（DDIT4）以及RHEB调控自噬水平：mTOR是自噬的一个关键调节因子，活化的mTOR通过磷酸化可以导致自噬抑制。DDIT4是mTOR的负调控因子，参与自噬的调控，研究发现LPA可以上调DDIT4的表达，ENPP2i或LPAR1i下调其表达。此外，LPA抑制下游分子RHEB的表达，从而抑制mTOR的表达和磷酸化，进而促进自噬水平。由此可见，LPA通过上调DDIT4的表达以及抑制下游分子RHEB的表达，从而抑制mTOR的表达，进而促进自噬水平。

（4）LPA通过自噬增强dMφ中CLDN7（细胞黏附分子家族的重要成员之一）的表达，进而促进巨噬细胞的粘附和富集：研究发现，体外经3-甲基腺嘌呤(一种自噬抑制剂)预处理的巨噬细胞对蜕膜基质细胞的粘附率明显受到抑制，由此可见LPA通过提高dMφ自噬水平促进dMφ在蜕膜的粘附和富集。RNA序列分析结果显示，CLDN7是对照组和ENPP2i组巨噬细胞差异表达的基因，由此发现自噬诱导的CLDN7是LPA促进dMφ粘附的关键环节。

2.相关作用：LPA和雷帕霉素可促进dMφ的自噬进而降低自然流产的风险：根据LPA受体-DDIT4 -自噬- CLDN7轴，推测雷帕霉素（一种自噬诱导剂）和LPA在预防自然流产方面具有潜在价值。动物实验发现，LPA和低剂量雷帕霉素有效地改善流产小鼠模型的胚胎丢失。这提示LPA和雷帕霉素可通过提高dMφ自噬水平促进dMφ在蜕膜中的粘附和富集，进而促进滋养层细胞侵袭，从而促进胎盘发育，降低自然流产风险。雷帕霉素虽然能够通过促进自噬逆转不良妊娠结局，但应用时要注意剂量和副作用。

然而在关于复发性流产（RSA）的研究中发现，过度激活巨噬细胞的自噬也会引起流产发生。有研究发现，不明原因RSA患者的dMφ自噬水平高于正常对照组，其中的具体机制尚不明确。因此可以推测，当外界因素刺激活化dMφ，其自噬水平也相应提高，以维持巨噬细胞对免疫的维稳功能，然而过度激活dMφ，这个维稳功能受到影响，引起母胎免疫排斥，导致流产发生。

（二）巨噬细胞的自噬水平与子痫前期的关系

有研究发现，丙酸盐通过抑制mTOR并促进AMPK表达，进而提高胎盘中巨噬细胞自噬水平；此外自噬有助于丙酸盐诱导的巨噬细胞M2极化，以此来抑制炎症，从而可显著减轻子痫前期大鼠的症状。因此可以推测，自噬可以通过影响巨噬细胞的极化进而影响妊娠过程。

（图1）

三、总结

自噬是一种细胞自我降解和再利用胞内组分的过程，已经被证明与许多疾病的进展密切相关。巨噬细胞的自噬对于其本身的存活、分化和功能获得具有重要作用。许多研究证实，巨噬细胞的自噬水平可调节其功能进而影响生殖进程，从而预防子宫内膜异位症和宫腔感染；影响妊娠的建立和维持，在子痫前期的发生发展过程中起到一定作用。因此通过研究巨噬细胞自噬的相关机制可以更深入的理解女性生殖系统的病理生理过程，为生殖系统相关疾病的预防和治疗提供新的思路和途径。

文章来源：李抒玲，符晓倩.巨噬细胞自噬在女性生殖系统疾病中的作用及相关机制[J].生殖医学杂志，2025,34(4):549-553.