滑膜成纤维细胞（FLSs）在类风湿关节炎（RA）的持续进展中起主导作用，抑制异常FLSs增殖是RA治疗的一个前瞻性策略。虽然针对FLSs的治疗策略取得了一定的效果，但单一治疗往往无法阻挡RA的复发。近期，华中科技大学生命科学与技术学院赵元弟教授，同济医学院附属同济医院董凌莉教授和生命科学与技术学院刘波副教授合作设计了一种仿生多功能MOFs，提出采用“双管齐下”的策略，抑制FLSs的异常增殖，同时降低滑膜巨噬细胞的丰度，实现巨噬细胞复极化，为RA的综合治疗提供了一个具有前景的治疗平台。相关研究发表于《ACS Nano》，马梦雯博士、何锴琳博士为共同第一作者。

【文章要点】

近年来，纳米药物递送系统已越来越多地用于增强疾病部位的药物蓄积并减少RA治疗中的副作用。其中，金属有机框架（MOFs）由于其高载药率和生物降解性而被广泛研究。本研究将甲氨蝶呤（MTX）和葡萄糖氧化酶（GOx）负载于咪唑锌骨架-8（ZIF-8）中，并与铂纳米颗粒（Pt NPs）和巨噬细胞膜结合，制备了多功能探针mZPMG NPs。mZPMG NPs通过药物治疗和饥饿治疗协同抑制FLSs和滑膜巨噬细胞的异常增殖，同时清除了细胞内过量的活性氧（ROS），促进滑膜巨噬细胞由M1型向M2型的极化，这一过程产生的氧气进一步增强GOx饥饿治疗的效率。

图1mZPMG合成及治疗RA机制示意图

为评估mZPMG NPs对RA治疗的效果，研究团队在胶原诱导的关节炎小鼠模型中开展了一系列体内治疗实验。与PBS组相比，mZPMG NPs组小鼠治疗终点关节炎评分显著降低，踝关节及足掌肿胀程度减轻，效果优于传统MTX治疗，单一药物治疗或饥饿治疗。使用Micro-CT在影像学水平证明，mZPMG NPs组小鼠的骨质破坏得到了明显延缓。进一步在组织病理学也发现mZPMG NPs可减轻减小鼠后肢关节滑膜炎症细胞浸润，血管翳形成，并减少软骨及骨质流失。

图2小鼠体内治疗效果

团队同时利用组织免疫染色的方法，证明在关节局部mZPMG NPs可有效减少IL-1β及TNF-α炎症因子的产生。与体外炎性细胞模型的探究结果一致，mZPMG NPs组小鼠关节局部侵袭性FLSs及M1型巨噬细胞浸润减少，对比单一治疗及传统药物治疗中作用最突出。以上结果表明，纳米平台mZPMG可以有效地减轻CIA小鼠的滑膜炎症和关节损伤。

图3小鼠关节滑膜的免疫荧光和免疫组化切片

【结论与展望】

综上所述，本研究设计了一种多功能ZIF-8同时负载MTX和GOx，通过药物治疗和饥饿治疗协同抑制滑膜增生并改善免疫微环境。天然巨噬细胞膜的修饰和ZIF-8的pH响应性使MTX和GOx在炎症关节中精确释放，同时Pt NPs的掺入实现了纳米酶和天然酶的结合，体外和体内结果均表明，mZPMG抑制FLSs的侵袭性增殖，具有较强的清除多种活性氧的能力，能促进M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞复极化，改善RA免疫微环境。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c04787