CD19 CAR-T

大B细胞淋巴瘤（LBCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中最常见的亚型，复发患者的预后较差；对先前治疗耐药的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者同样面临治疗选择有限的问题。CAR-T细胞疗法填补了这一治疗空白，但由于商业化CAR-T产品上市时间短，长期疗效和安全性数据仍缺乏。

美国国立癌症研究院（NCI）学者回顾性分析了外科分部开展的一项1期临床试验，研究了使用表达FMC63-28Z的CD19 CAR-T细胞治疗NHL和CLL的长期安全性和有效性。FMC63-28Z是首个在人体中显示出抗原特异性活性的CAR疗法，并发展成为axicabtagene ciloleucel（axi-cel），即首个用于淋巴瘤的CAR-T细胞疗法。

研究方法&结果

研究方法：该回顾性研究的患者数据来自单中心1期临床试验（NCT00924326）或基因治疗长期随访方案（NCT00923026）。

患者特征：LBCL患者的基线恶性肿瘤负荷与ZUMA-1队列相似，中位治疗线数为4线，与ZUMA-1队列相当。达到CR的患者CAR+细胞峰值显著更高。

完全缓解（CR）：达到CR与恶性肿瘤亚型、基线SPD、先前治疗线数、自体干细胞移植（ASCT）史或化疗耐药性无关。CR患者的CAR+细胞峰值水平高于未达到CR的患者（p=0.0041）。

无事件生存（EFS）：中位随访时间为5.53年，中位EFS为5.01年。5年EFS为52.2%，10年EFS为45.2%。LBCL患者的5年EFS为52.1%。达到CR的患者5年EFS为87.0%。

总生存期（OS）：中位随访时间为10.2年，中位OS未达到。10年OS为58.1%，LBCL患者为50.7%。达到CR的患者10年OS为81.9%。

不良事件：最常见的死亡原因为原发恶性肿瘤进展，其次为感染和继发恶性肿瘤。25.6%的患者在中位随访8.05年后出现新的继发恶性肿瘤，其中16.3%为继发实体瘤，9.3%为新的血液系统恶性肿瘤。发生继发恶性肿瘤的患者在CAR-T细胞输注时年龄较大（p=0.0359），且接受≥4线先前治疗的患者比例更高（p=0.0014）。3年累积发生率方面，实体瘤为6.1%，血液系统恶性肿瘤为3.3%。此外，28%的患者发生3-4级细胞因子释放综合征（CRS），43%出现3-4级神经毒性。

讨论&总结

疗效与长期随访：与ZUMA-1试验相比（5年OS 42.6%），本试验中LBCL患者的10年OS数值更高，10年OS为50.7%（95% CI 34.7-74.3%），但由于置信区间重叠，难以进行确切比较。疗效差异可能与患者选择有关。

毒性管理：由于本试验在当前CAR-T细胞毒性管理方案建立之前进行，仅1例患者接受皮质类固醇治疗，4例患者接受托珠单抗治疗。高累积皮质类固醇剂量与缩短的无进展生存期（PFS）相关，但由于患者数量有限，无法得出关于毒性管理对恶性肿瘤结果影响的明确结论。

年龄与疗效：与先前报告一致，年龄较大与改善的EFS相关，但与OS无关。这种关联在axi-cel治疗中尤为显著，可能与年轻患者的肿瘤生物学更具侵袭性或老年患者的选择偏倚有关。

继发恶性肿瘤：NHL患者在接受CAR-T细胞治疗后，继发实体瘤和血液系统恶性肿瘤的风险增加。本研究中继发性血液恶性肿瘤的发生率与其他CAR-T细胞治疗报告相当，但继发性实体瘤的发生率可能因长期随访和高总生存率而偏高。

长期随访的重要性：本研究是迄今为止对接受CAR-T细胞治疗的淋巴瘤患者最长的随访报告，强调了对长期存活者进行继发恶性肿瘤监测的必要性。CD19 CAR-T细胞治疗为B细胞淋巴恶性肿瘤提供持久缓解，特别是对于达到CR的患者，疗效尤为显著。

治疗优化方向：早期应用CAR-T细胞疗法（减少多线治疗带来的风险）。探索降低毒性的策略（如优化CRS管理）。

研究局限性：单中心、样本量较小，且缺乏对照组，需更多研究验证结果。

参考文献

Blood Adv . 2025 Jul 21:bloodadvances.2025016504. doi: 10.1182/bloodadvances.2025016504.