高度保守的同源框基因与胚胎发生过程中的骨形成密切相关，但其在成人骨吸收中的作用尚不清楚。

2025年8月6日，浙江大学医学院揭志伟、谢子昂和范顺武共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Targeting Msx2 as a brake in the fusion fate of osteoclasts and an anabolic therapy in pre-clinical models of osteoporosis”的研究论文。该研究发现同源框基因MSX2积极参与骨代谢。

髓系特异性的Msx2缺陷可在生理和病理条件下维持骨量。Msx2的缺失会“刹车”破骨细胞的融合命运，导致前破骨细胞数量增加。前破骨细胞分泌血小板衍生的生长因子-BB (PDGF-BB)，从而促进血管生成介导的骨形成。从机制上讲，MSX2直接与重要的破骨细胞生成转录因子PU.1结合，并保护其免受FBXW7介导的泛素化降解。Msx2和Fbxw7双敲除可减弱MSX2缺陷对骨量的保护作用。最后，研究发现了一种名为桑皮醇的天然化合物，它能够特异性地破坏MSX2和PU.1的结合，从而促进PU.1的降解，并减轻卵巢切除术引起的骨质流失。总而言之，本研究结果表明，靶向Msx2是一种很有前景的骨质疏松症合成代谢疗法。

骨骼是提供支撑和保护的主要器官。骨稳态失衡会损害骨骼健康，导致骨质疏松和脆性骨折。通常认为骨稳态由成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收调控。然而，近年来，由于多种细胞类型，包括内皮细胞、神经元、免疫细胞和脂肪细胞，在局部环境中对骨细胞发挥各种作用，这些观点得到了拓宽。这些发现丰富了我们对骨代谢调控的理解，并启发我们探索骨质疏松症治疗的新策略。

绝经后骨质疏松症 (PMOP) 是最常见的骨质疏松症类型。在 PMOP 的骨环境中，破骨细胞过度激活，介导显著增强的骨吸收，导致严重的骨质流失。破骨细胞是体内唯一能够吸收骨基质的细胞类型。在巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF) 和核因子κB受体激活因子配体 (RANKL) 的诱导下，骨髓单核细胞/巨噬细胞 (BMM) 能够增殖、融合并最终分化为多核破骨细胞。机制上，M-CSF 和 RANKL 分别与其受体 CSF1R 和 RANK 结合，并刺激下游信号通路，例如 MAPK 和 NF-κB，从而激活包括 PU.1 和 NFATc1 在内的主要转录因子，启动破骨细胞生成。破骨细胞积极参与骨代谢，并发挥内分泌和旁分泌功能。抗酒石酸酸性磷酸酶阳性（TRAP）单核前破骨细胞分泌血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB），其促进H型血管（EMCN^+hi CD31^hi）形成，最终刺激成骨。因此，抑制破骨细胞融合并维持其处于前破骨细胞阶段，可以抑制骨吸收，同时偶联血管生成和成骨作用，在骨质疏松症治疗中展现出巨大的潜力。

同源框基因以特定的 180 bp 同源框序列为特征，编码一组含有同源域的转录因子。这些基因的结构在进化过程中高度保守，它们通常在胚胎发生、细胞增殖和分化中起关键作用。多个同源框基因已被证明参与骨量和成骨的调控。然而，目前对同源框基因在 PMOP 和破骨细胞生成中的作用的理解仍然肤浅和分散，调节 PMOP 的核心同源框基因仍不清楚。在这里，研究人员发现 msh 同源框 2 (MSX2) 在 PMOP 中起着核心作用。MSX2 属于 Msx 家族、触角足 (ANTP) 类人类同源框基因，据报道参与骨骼发育，包括颅骨和牙齿形成。 MSX2 功能性单倍体不足会导致顶骨孔 (PFM) 形成，全身 Msx2 基因敲除小鼠表现出骨量和外胚层器官形成的多效性缺陷。尽管 Msx2 通常被认为是成骨的重要调控因子，但 Msx2 基因敲除小鼠的骨骼表现出 RANK 依赖性的骨硬化表型，这表明 Msx2 可能也参与破骨细胞生成，并且其在骨环境中的调控作用可能很复杂。然而，Msx2 在破骨细胞中的直接作用尚不清楚。

本研究表明，髓系细胞中 Msx2 的缺失会导致骨量增加。Msx2 缺陷会损害破骨细胞融合，并在破骨细胞命运的进程中发挥“刹车”作用，最终将破骨细胞维持在融合前阶段。前破骨细胞数量增加，分泌PDGF-BB，增强H型血管形成，并进一步偶联成骨作用。机制上，MSX2直接与PU.1结合，保护其免受FBXW7介导的泛素化和降解。Msx2和Fbxw7双条件性敲除小鼠表现出骨吸收和破骨细胞生成的恢复。最后，我们筛选了一个天然化合物库，发现从桑根皮中分离的黄酮类化合物桑皮醇可以与MSX2结合并释放PU.1，促进PU.1降解。体内分析证实了桑皮醇在卵巢切除术（OVX）诱发的骨质疏松症模型中的治疗作用。本研究结果表明，MSX2在PMOP的发病机制和骨代谢中起着关键作用，偶联破骨细胞生成、血管生成和成骨作用，并可能成为治疗PMOP的潜在靶点。

图1 髓系 Msx2 缺乏症通过抑制破骨细胞前融合来增加骨量（图源自Nature Communications）

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-61938-0