高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者在接受标准治疗（经尿道膀胱肿瘤切除术联合卡介苗（BCG）膀胱内灌注）后，仍面临较高的疾病复发（12%-60%）或进展（2%-15%）风险，常发展为BCG无应答疾病。目前，根治性膀胱切除术是BCG无应答高危NMIBC的标准治疗方案，但该手术伴随较高的并发症发生率（50%-70%）、90天死亡率（约5%），且严重影响患者生活质量，导致实际临床中接受该手术的患者比例不足20%。

现有FDA批准的治疗方案存在完全缓解（CR）率低、缓解持续时间短、系统或免疫相关毒性明显等问题，且缺乏针对BCG无应答高危乳头状病变仅有的NMIBC的获批治疗方案。此外，传统膀胱内吉西他滨灌注因药物停留时间短，疗效受限。因此，临床亟需安全、有效且能保留膀胱的新型治疗手段。

本研究为IIb期临床试验，旨在评估TAR-200（一种新型膀胱内吉西他滨持续释放系统）单药或联合cetrelimab（PD-1抑制剂）在BCG无应答高危NMIBC患者中的疗效和安全性。具体包括：

1. 评估TAR-200单药在BCG无应答的原位癌（CIS）伴或不伴乳头状病变患者中的CR率及缓解持续时间；

2. 评估TAR-200单药在BCG无应答的高危乳头状病变仅有的NMIBC患者中的无病生存率（DFS）；

3. 比较TAR-200单药与TAR-200联合cetrelimab、cetrelimab单药的风险-收益比。

研究设计

本研究为多中心、平行队列的IIb期临床试验，于2021年3月至2024年4月在14个国家的142个中心开展，共纳入4个队列：

• 队列1（C1）：53例CIS伴或不伴乳头状病变患者，接受TAR-200联合cetrelimab；

• 队列2（C2）：85例CIS伴或不伴乳头状病变患者，接受TAR-200单药；

• 队列3（C3）：28例CIS伴或不伴乳头状病变患者，接受cetrelimab单药；

• 队列4（C4）：52例高危乳头状病变仅有的患者，接受TAR-200单药。

因中期分析显示TAR-200单药（C2）风险-收益比更优，2023年6月调整方案：关闭C1和C3入组，扩展C2至80例，并新增C4评估乳头状病变仅有的患者。

研究方法

1.患者纳入标准

• 组织学确诊为BCG无应答高危NMIBC（CIS伴或不伴乳头状病变，或高危乳头状病变仅有）；

• 距末次BCG治疗≤12个月，且完成足够的BCG治疗（至少5/6剂诱导治疗+2/3剂维持治疗，或至少2/6剂二次诱导治疗）；

• ECOG体能状态0-2分，器官功能良好；

• 拒绝或不适合根治性膀胱切除术。

2.治疗方案

• TAR-200：通过门诊简短手术植入，前6个月每3周1次，之后至24个月每12周1次；

• cetrelimab：静脉注射360mg，每3周1次，至18个月；

• 治疗持续至疾病进展、出现不可耐受毒性或完成2年（TAR-200）/18个月（cetrelimab）。

3.评估方法

• 疗效评估：每12周行膀胱镜和尿细胞学检查，每24周行影像检查，24周和48周行膀胱活检；

• 主要终点：C1-C3为中心确认的CR率，C4为DFS率；

• 次要终点：缓解持续时间（DOR）、总生存率、安全性及患者报告结局。

4.统计分析

采用Z检验比较CR率与历史数据（20%），Kaplan-Meier法分析DOR和DFS，安全性分析纳入所有接受至少1剂治疗的患者。

研究结果

1.队列2（CIS伴或不伴乳头状病变，TAR-200单药）

• CR率：中心确认82.4%（95%CI：72.6-89.8），研究者评估83.5%，两者一致性95.0%；

• 缓解持续性：中位DOR25.8个月（95%CI：8.3-不可估计），52.9%患者DOR≥12个月；

• 安全性：83.5%患者出现治疗相关不良事件（AE），多为低级下尿路症状（尿频43.5%、尿痛40.0%），3级以上AE发生率12.9%，无治疗相关死亡。

图：TAR-200单药治疗的反应持久性（队列2）

2.队列4（高危乳头状病变仅有，TAR-200单药）

• DFS率：6个月85.3%（95%CI：71.6-92.7），9个月81.1%（95%CI：66.7-89.7），12个月70.2%（95%CI：51.6-82.8）；

• 安全性：80.8%患者出现治疗相关AE，3级以上AE发生率13.5%，主要为膀胱疼痛（3.8%）。

3.队列1和队列3（联合治疗及cetrelimab单药）

• C1（联合治疗）CR率67.9%，3级以上治疗相关AE发生率37.7%；

• C3（cetrelimab单药）CR率46.4%，3级以上治疗相关AE发生率7.1%，均低于C2的风险-收益比。

总之，TAR-200单药在BCG无应答高危NMIBC患者中表现出优异的疗效：CIS患者CR率达82.4%，缓解持续时间长达25.8个月；高危乳头状病变仅有患者12个月DFS率70.2%，且安全性良好，主要为可控的低级下尿路症状。与联合治疗或cetrelimab单药相比，TAR-200单药具有更优的风险-收益比，为BCG无应答高危NMIBC提供了一种新型膀胱保留治疗选择。

原始出处

DaneshmandS,VanderHeijdenMS,JacobJM,etal.TAR-200forBacillusCalmette-Guérin–UnresponsiveHigh-RiskNon–Muscle-InvasiveBladderCancer:ResultsFromthePhaseIIbSunRISe-1Study.J Clin Oncol.2025.DOI:10.1200/JCO-25-01651.