自闭症谱系障碍（ASD）在儿童中的诊断年龄和患病率显示出明显的性别差异，其中女性往往比男性被诊断得更晚。现有的研究多数基于男性样本进行，这与流行病学研究中观察到的男女比例4:1的现象相符。尽管在症状严重程度上性别差异不大，但研究表明，自闭症女性通常表现出较轻的限制性重复行为（RRBs）。当前的研究大多依赖于因临床疑虑而转诊的样本，这可能导致了自闭症女性在早期发育阶段更容易被漏诊，从而影响了性别差异分析中的代表性。然而，对于自闭症早期评估工具的有效性和准确性，之前的研究并不充分，尤其是在无偏样本的情况下缺乏验证。

近期，发表于JAMA Network Open杂志的一项研究，基于婴儿兄弟姐妹的前瞻性研究提供了一种避免转诊过程中的性别偏差的方法。结果发现，在高家族风险（HFL）人群中，ASD的性别比例接近2:1，并且未患ASD的男性HFL兄弟姐妹相比女性表现出更显著的自闭症症状以及较低的发育水平。不过，即使在校正了测量偏差之后，女性在社交沟通（SC）和RRB症状方面仍然表现得比男性轻微。

本研究为队列研究，数据来源于BabySiblingsResearchConsortium（BSRC）数据库，纳入2003年1月1日至2021年12月31日期间的参与者。研究对象包括3106名有ASD兄长/姐姐的HFL儿童和1444名无ASD兄长/姐姐的LFL儿童，收集参与者20-40月龄期间最多3次随访数据。研究暴露因素为儿童性别、年龄和ASD诊断状态，主要结局指标为ADOS项目级数据的性别和年龄测量不变性及校正分数的组间差异。数据分析时间为2023年3月1日至2025年5月29日，遵循STROBE报告指南，所有参与中心均获得机构审查委员会批准及知情同意。

研究方法

HFL组为ASD患者的youngersiblings，LFL组为无ASD兄长/姐姐的对照儿童，均具有20-40月龄的ADOS数据。通过各研究中心的临床最佳估计（CBE）确定ASD诊断状态（阳性/阴性），采用最新随访的CBE结果作为最终诊断。种族划分为白人及其他种族，ethnicity划分为西班牙裔和非西班牙裔，样本特征详见补充材料eTables1和2。

采用ADOS-Generic（ADOS-G）和第二版（ADOS-2）进行半结构化诊断观察，行为评分采用4分制，分数越高表明症状越明显。选取社交沟通（SC）和限制性重复行为（RRB）领域的算法项目，包括眼神接触、面部表情、指向、对名字的反应等SC项目，以及手部动作、即时模仿言语、感觉兴趣等RRB项目。根据Mazurek等方法将各模块的表达语言水平转换为统一量表，同时计算校准严重程度评分（CSS）用于混合模型分析。

采用多组非线性因子分析（MNLFA）同时分析性别和年龄相关的测量偏差，生成潜在SC和RRB因子估计值。MNLFA可灵活处理连续和分类调节变量，检验项目截距和载荷水平的差异itemfunctioning（DIF），通过5个校准样本迭代建模，经Benjamini-Hochberg校正后保留P<0.05的显著参数，最终基于Rubin规则合并参数估计值。采用混合效应模型分析性别、年龄、语言水平和ASD诊断状态对校正后因子得分的影响，通过似然比检验和AIC选择最佳模型，纳入个体和研究中心的随机截距与斜率。

研究结果

共纳入4550名参与者（56.0%男性），其中LFL组占31.7%，HFL组占68.3%，累计7557次随访。HFL组中，26.5%男性和13.4%女性被诊断为ASD，性别比例为1.98:1。样本中53.5%为白人，8.3%为西班牙裔ethnicity，年龄分布在20-40月龄，各随访时间点的年龄均值无显著差异。

验证性因子分析显示，HFL组的SC和RRB单维模型拟合良好，而LFL组SC模型在所有年龄和性别组中拟合较差，故未对LFL组进一步分析测量不变性。在HFL组中，SC领域存在显著性别DIF：女性在眼神接触（DIF估计值[SE]=0.088[0.033]，P=0.01）、对联合注意的反应（0.290[0.105]，P=0.01）和社交主动性质量（0.053[0.019]，P=0.005）上评分更低，表明这些项目对男性潜在SC困难的指示作用更强。

图：SC与RRBs随时间发展的轨迹

随年龄增长，“展示”“互动中的共享愉悦”和“对名字的反应”评分降低，而“手势”评分升高。RRB领域中，男性的异常感觉兴趣与潜在RRB因子关联更强（0.109[0.026]，P<0.001），年龄增长与“重复兴趣”评分降低、“即时模仿言语”与RRB关联增强相关。校正DIF后，SC和RRB的测量差异中等（REMSD-SC=0.42，REMSD-RRB=0.41），SC的性别相关偏差大于年龄，RRB则相反。

SC领域中，ASD患者（估计值[SE]=1.528[0.126]，P<0.001）和语言水平较低者（-0.188[0.013]，P<0.001）得分更高；年龄越大，ASD与非ASD组差异越大（0.024[0.005]，P<0.001），且性别与ASD诊断的交互作用显著，表明女性中两组SC差异更大（-0.160[0.061]，P=0.009）。RRB领域中，ASD患者得分更高（0.842[0.130]，P<0.001），年龄增长对RRB的影响在ASD患者和男性中更显著，性别与语言水平交互显示男性语言水平与RRB的负关联更强（-0.052[0.022]，P=0.02），且女性中ASD与非ASD组RRB差异更大。

研究结论

本研究证实高家族风险幼儿中ASD症状测量存在显著性别和年龄偏差。HFL组SC和RRB模型拟合良好，但女性在眼神接触、社交主动性等关键项目上评分更低，表明ADOS对女性潜在症状的捕捉存在不足。校正偏差后，女性仍表现出更轻微的自闭症特质，且诊断组间差异在女性中更明显，提示女性需展现更大程度的偏离才能达到诊断阈值。

当前ASD诊断阈值未考虑一般人群中的性别差异，导致女性易被漏诊。未来需改进评估工具，开发能精准捕捉女性症状的测量方法，并加强临床培训，关注女性较轻微的表现（如更少的眼神接触困难、社交障碍），以实现早期识别和干预，改善自闭症女性预后。

研究局限性包括依赖单一评估工具、数据跨度大可能存在队列效应、未纳入种族和ethnicity对测量偏差的影响等，后续研究需采用多工具、多模态评估，并拓展对不同人群的验证。

原始出处

Burrows CA, Sung S, Zheng S, et al. Sex-Related Measurement Bias in Autism Spectrum Disorder Symptoms in the Baby Siblings Research Consortium[J]. JAMA Network Open, 2025;8(8):e2525887. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.25887.