更年期女性的牙周炎往往会加剧，可能导致牙齿脱落并增加全身性疾病的风险。先前的研究表明，雌激素缺乏条件下巨噬细胞的促炎性变化会加剧牙周炎。然而，导致单核细胞-巨噬细胞改变的主要环境因素仍不清楚。最近的研究，包括动物模型和临床试验，发现内脏脂肪组织（VAT）的堆积与绝经后女性的牙周炎进展之间存在相关性。

2025年7月12日，中山大学附属口腔医院谭家莉独立通讯在Advanced Science 在线发表题为“Adipose Tissue Macrophages as Initiators of Exacerbated Periodontitis in Estrogen-Deficient Environments via the Amplifier Extracellular Vesicles”的研究论文。该研究发现在雌激素缺乏的小鼠中，VAT中的巨噬细胞呈现促炎状态。去除VAT可减轻OVX小鼠的牙周炎。

DNA甲基化测序显示巨噬细胞中甲基化增加，尤其是Jazf1高甲基化，抑制其表达并促进炎症。随后，源自促炎性巨噬细胞的小细胞外囊泡 (sEVs) 进一步增强静息巨噬细胞中的 M1 样极化，并携带 miR-30e-5p 等炎症性微小 RNA。总而言之，这项研究提出了一个新颖的观点：牙周病原体是炎症的初始诱因，而雌激素缺乏加剧的慢性全身性炎症是加剧牙周炎的主要因素。内镜下（VAT）中的促炎性巨噬细胞会释放 sEVs，这些 sEVs 在遇到牙周病原体时会激活静息巨噬细胞进入促炎状态，从而导致持续性炎症。解决这种失调的根本原因可以为牙周炎和全身性炎症疾病（尤其是绝经后女性）带来新的治疗策略。

牙周炎是重大的公共卫生问题，对经济和死亡率均有深远的影响。这种疾病不仅会导致牙齿脱落和口腔功能受损，还会导致心血管疾病、糖尿病、高血压和癌症等慢性疾病的发生。根据2023年发表在《临床牙周病学杂志》上的最新研究，牙周炎的患病率显著上升。该研究估计，2011年至2020年间，约有62%的成年人患有牙周炎，其中高达23.6%的患者病情严重。

虽然牙菌斑被认为是牙周炎的主要病因，但宿主对致病刺激的反应在决定疾病结局方面也至关重要。因此，全身因素也会影响牙周炎的进展。先前的研究表明，雌激素缺乏与牙周炎加重之间存在相关性，因为雌激素已被观察到会导致炎症状态。人口老龄化导致更年期成为不可避免的问题，这促使人们使用补充激素疗法。然而，这种疗法与肿瘤发生等副作用有关。因此，预防绝经后女性的牙周炎成为一个亟待解决的问题。针对这一问题，作者先前的研究发现，在雌激素缺乏的情况下，牙周组织内的巨噬细胞会表现出促炎性改变，并阻碍间充质干细胞的成骨分化，从而加剧牙周炎。尽管如此，作者认为牙周巨噬细胞主要来源于血液中的单核细胞，这些单核细胞被局部致病菌激活。这引发了关于其促炎性转化的主要环境触发因素的问题。

先前研究发现，大多数卵巢切除（OVX）小鼠表现出明显的表型，其特征是内脏脂肪组织的堆积。后续研究表明，绝经后女性腹部脂肪组织的堆积与牙周炎的进展之间存在一定程度的相关性。此外，研究发现，OVX小鼠脂肪组织中的巨噬细胞表现出促炎表型，并且在脂肪切除术后，其牙周炎症状得到缓解。因此，作者致力于探索脂肪组织与牙周巨噬细胞之间潜在的、尚未探索的联系。最近的研究进一步表明，卵巢切除（OVX）后小鼠内脏脂肪堆积增加。这也表明腹部脂肪堆积是绝经后女性的一个显著特征。此外，有报道称，肥胖的绝经后女性牙周炎病情加重，但其潜在机制尚不清楚。

脂肪组织是一个活跃的内分泌器官，分泌多种参与免疫调节的细胞因子和分子。根据脂肪组织的分布，可将其分为皮下脂肪组织 (SAT) 和内脏脂肪组织(VAT)。内脏脂肪组织中的免疫细胞在病理状态下调节脂肪组织的稳态和炎症水平，以及调节其数量和功能方面发挥着至关重要的作用。

在各种免疫细胞中，巨噬细胞在脂肪组织中尤为丰富。脂肪组织巨噬细胞在调节全身细胞功能中发挥着至关重要的作用。一方面，人们认为脂肪组织是源自骨髓的巨噬细胞的额外储存库，未分化的单核细胞会渗入脂肪组织并分化为成熟的巨噬细胞，这可能导致巨噬细胞数量增加，而巨噬细胞数量可能在全身炎症中发挥更大的作用。在健康的脂肪组织中，巨噬细胞的比例通常不到总细胞群的10%。相反，在病理情况下，由于环状单核巨噬细胞在脂肪组织中的聚集，这一比例会显著增加，高达50%。内脏脂肪组织中的巨噬细胞主要来源于外周血单核-巨噬细胞的浸润。表达F4/80的成熟巨噬细胞更倾向于维持炎症表型。研究人员已证明，与皮下脂肪相比，内脏脂肪中含有更多浸润性巨噬细胞，且炎症细胞因子表达水平更高。这些巨噬细胞与脂肪细胞之间的相互作用通过代谢过程对机体产生长期影响，其功能障碍与代谢性疾病密切相关。值得注意的是，这些巨噬细胞的极化表型在决定其多样化的免疫反应功能中起着至关重要的作用。例如，巨噬细胞的M1极化会促进炎症，而M2极化则发挥抗炎作用。

另一方面，脂肪组织中巨噬细胞的大量血流和活跃的分泌功能使其通过分泌作用对全身产生比骨髓中的巨噬细胞更显著的影响。然而，这些巨噬细胞影响远端免疫反应的机制仍不清楚。

在内脏脂肪组织（VAT）的分泌物中，包括肿瘤坏死因子 (TNF)、白细胞介素-6和急性期蛋白在内的一系列细胞因子和分子都有可能诱导高氧化状态。尽管其潜在的生物学机制尚不清楚，但现有理论认为，肥胖个体免疫炎症特征的改变可能影响对牙周炎的免疫反应。近年来，细胞外囊泡已成为稳定的远程通讯载体，对免疫调节发挥着显著的影响。具体而言，直径约为 30 至 200 纳米的小细胞外囊泡 (sEVs) 因其能够转运 DNA、mRNA、非编码 RNA 和蛋白质等生物活性分子而被认为是重要的细胞间调节剂。

因此，该研究旨在阐明雌激素缺乏条件下巨噬细胞发生的主要变化及其对促炎调节的影响。此外，作者计划研究源自促炎巨噬细胞的小细胞外囊泡 (sEVs) 通路对炎症和牙周炎加重的影响。这将涉及识别 sEVs 中的关键炎症分子并阐明其潜在机制。总而言之，该研究有望为绝经后女性牙周炎以及其他全身性炎症疾病的治疗提供新的策略。

图1 雌激素缺乏后牙周炎和腹部肥胖加重（图源自Advanced Science）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506121