临床中，不少乙肝、丙肝患者在抗病毒治疗后，转氨酶反而升高，甚至出现自身抗体。这类肝炎由病毒感染或抗病毒药物触发，或表现为伴免疫现象的病毒性肝炎，或表现为病毒/抗病毒治疗诱发的自身免疫性肝炎（AIH），两者本质与治疗逻辑大不相同。其中，病理检查是鉴别诊断的基石。

本文将结合近年研究文献及临床病例报道梳理发病机制、临床特征、病理报告要点及循证治疗原则，以期为临床提供病毒性肝炎与自身免疫性肝炎交叉领域的诊疗启示。

01 病毒感染与自身免疫的“交叉路口”

近年研究发现，病毒感染（HBV/HCV/HDV/HEV）及抗病毒药物（如干扰素、直接抗病毒药DAA）可触发AIH样肝炎或AIH，临床表现为病毒感染伴血清免疫球蛋白升高或/和自身抗体阳性等AIH特征。

比如，丙肝病毒（HCV）感染后，约10%-66%的患者会出现抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）等自身抗体，乙肝患者停用核苷类似物后，也可能出现转氨酶骤升、自身抗体阳性，这都是病毒感染合并自身免疫特征的典型临床表现。其中多数随诱因控制可缓解（如DAA清除HCV后炎症改善，ALT、IgG同步正常化），表现为伴免疫现象的病毒性肝炎（以下简称病毒性肝炎），少数会进展为典型AIH（以下称病毒/抗病毒治疗诱发的AIH）。

还有一种情况是部分患者本身已存在AIH（可能处于活动期或静止期），同时又感染了嗜肝病毒（如HBV，HCV，HDV）或非嗜肝病毒（如HIV），即AIH发病先于病毒感染。这种情况下，两种疾病共存，可能相互影响。在临床实践中，区分这两种情况的（诱发vs共存）因果关系或共存关系常常困难，甚至不可能。本文参考文献大部分为具有明确诱因的病毒/抗病毒治疗诱发的AIH，

02 发生机制

1. 病毒分子模拟与表位扩散

病毒蛋白可能与人体肝脏的自身抗原“长得很像”（分子模拟）。比如HCV的核心蛋白与肝脏中的CYP2D6抗原共享一段氨基酸序列，免疫系统攻击病毒时，会“顺手”攻击肝细胞，诱发类似AIH的界面性肝炎。这种“交叉反应” 还可能扩散到其他器官，比如引发类风湿性关节炎等肝外自身免疫病。

乙肝病毒（HBV）/丁肝病毒（HDV）共感染的患者中，这种现象更常见——约69%会出现非器官特异性自身抗体（如ANA），显著高于单纯乙肝患者，提示病毒叠加感染可能加重免疫紊乱。

2. 抗病毒治疗后，免疫系统“反弹”失控

抗病毒治疗清除病毒后，免疫系统可能因自身免疫耐受被打破进行免疫重建而“过度激活”。比如丙肝患者用DAA治疗后，病毒快速消失，原本被病毒抑制的免疫细胞（如T细胞）功能恢复，可能出现“Th17/Treg失衡”——促炎细胞增多，抗炎细胞减少，诱发“迟发型免疫介导性肝炎”。这类病例多在停药后3-12个月发病，少数发病时间甚至延迟到3年。

干扰素治疗也有类似风险，尤其是HBV/HDV共感染患者，用干扰素后约25%-40%会出现AIH样表现（转氨酶升高、IgG升高），推测与HDV对免疫微环境的“额外扰动”有关。

3. 肝脏微环境“放大”炎症反应

肝脏的特殊结构会“火上浇油”。肝窦内皮细胞（LSEC）的窗孔结构允许病毒抗原与CD8⁺T细胞直接接触，但慢性感染中LSEC的毛细血管化阻碍抗原清除，导致持续抗原刺激；肝脏中的Kupffer细胞在病毒激活下还会招募更多自身反应性T细胞，形成“炎症循环”，让免疫攻击增强。而纤维化导致的窦内皮重塑进一步促进自身免疫循环。

03 病毒/抗病毒治疗诱发的AIH的临床有哪些表现？

病毒/抗病毒治疗诱发的AIH的核心线索是“时间关联性”——症状出现在病毒感染后或抗病毒治疗期间/停药后，具体因病毒类型略有不同，复习文献总结如下表：

表1 不同类型嗜肝病毒相关AIH的主要临床表现

这类患者多表现为乏力、黄疸，部分伴关节痛；检查可见转氨酶（ALT、AST）显著升高，IgG轻中度升高，但自身抗体滴度通常比经典AIH低。与病毒性肝炎的关键区别是：病毒载量已阴性（如HCV RNA阴性、HBV DNA阴性），但肝损伤仍进展。

肝活检是鉴别病毒性肝炎与诱发型AIH的“金标准”。当出现以下情况肝活检应尽早进行，对延缓病情改善预后有重要意义：

① 病毒清除后ALT复升伴IgG升高（即使自身抗体阴性）；

② 抗病毒停药后3-6个月出现肝酶异常；

③ DAA治疗后出现胆管酶升高（可能预警PSC）。

04 病理报告怎么看？3个关键鉴别点

1. 界面性肝炎：程度不同。

界面性肝炎是指肝脏汇管区与肝实质交界的炎症。病毒性肝炎多为轻度界面炎（炎症活动度≤G2），且范围局限。病毒感染诱发/合并AIH时，则多为中-重度炎症（80%炎症活动度≥G3），并向肝实质延伸形成“虫蚀样”破坏，累及范围和数量显著重于病毒性肝炎。常能找到“病毒痕迹”——比如乙肝相关病例中可能见到“毛玻璃样肝细胞”（HBsAg沉积，但HBcAg呈阴性）；丁肝相关病例可能有HDV抗原阳性，常易误诊，病理医生应结合临床仔细辨识。

此外，尽管嗜酸粒细胞浸润在药物性肝损伤中更常见，但在抗病毒治疗诱发的AIH，部分区域可能伴嗜酸性粒细胞散在分布，不可作为排除AIH诊断的标准，需结合临床和用药史判断。

2. 浆细胞数量：量化诊断

浆细胞是AIH的“标志性细胞”，但并不特异。浆细胞数量>5个/高倍视野（敏感性75%，特异性88%），并在肝界面簇状聚集，支持AIH诊断。病毒/抗病毒治疗诱发的AIH浆细胞簇数量可能比原发经典AIH（汇管区和小叶内均可见）少；单纯病毒性肝炎的浆细胞常少而散在的分布于汇管区内，很少形成聚集簇，尤其是肝界面。浆细胞免疫组化标记（MUM1、CD38、CD138）有助于提高小活检样本中浆细胞的识别。抗病毒治疗肝脏炎症消退后，汇管区残留浆细胞浸润可能提示潜在AIH激活风险。

3. 其他组织学线索

肝细胞“玫瑰花结”（肝细胞围绕中央腔隙排列，形似玫瑰）是支持AIH的特征之一。病毒/抗病毒治疗诱发的AIH常见这种结构，尤其在肝界面的炎症活跃区域，而病毒性肝炎几乎没有。融合坏死可见于抗病毒治疗后AIH。肉芽肿和胆汁淤积罕见。

提示病毒共存：组织中还可见到提示病毒感染的额外特征，如肝细胞脂肪变性、大量淋巴滤泡形成（丙肝）；肝细胞毛玻璃肝细胞（HBsAg沉积）和HDAg核阳性，需要结合免疫组化证实。（作者概括病毒性肝炎、病毒/抗病毒治疗诱发的AIH及原发AIH三种情况的病理鉴别要点见表2）。

此外，丁肝相关病例可能出现“旺炽胆管反应”（胆管大量增生），需与原发性胆汁性胆管炎（PBC）鉴别，此时结合病毒检测（HDV RNA）更关键。日本学者报道DAA治愈HCV三年后出现原发性硬化性胆管炎（PSC），强调长期随访必要性。

表2 三者病理鉴别要点

注：诱发型AIH：病毒/抗病毒治疗诱发的自身免疫性肝炎

05 如何治疗和随访？

核心原则：先控病毒，再调免疫。

优先清除病毒：若病毒仍活跃（如HCV RNA阳性、HBV DNA阳性），先规范抗病毒治疗——多数伴免疫现象的病毒性肝炎在病毒清除后，肝损伤会自行缓解（如80%丙肝相关病例在DAA治疗后炎症改善）。

适时启动免疫抑制：病毒清除后，若转氨酶仍升高、病理提示中重度界面炎，需用糖皮质激素（如泼尼松），通常短期治疗即可，无需像经典AIH那样长期用药。如果患者同时存在与原发AIH密切相关的人类白细胞抗原（HLA），则建议参考原发AIH管理。乙肝表面抗原（HBsAg）阳性者用激素时，需联合抗病毒药物，避免病毒反弹。

警惕特殊情况：HEV感染假象：AIH患者高IgG可导致HEV抗体假阳性，需PCR验证。HDV隐匿感染：HDV RNA间歇性阴性，需多次检测+抗HDV滴度动态分析。

06 结语

病毒性肝炎与AIH的交互是“免疫十字路口的动态博弈”。病理诊断需结合病毒感染史、治疗时序及细微组织学差异；临床管理应平衡病毒清除与免疫稳态，警惕治愈后的自身免疫觉醒。

（本文参考自近年肝病学研究文献及临床病例报道，旨在为临床医生提供实践参考，具体诊疗请遵医嘱。）

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