急性肾损伤 (AKI) 是一种严重的临床疾病，其潜在机制尚不清楚。

2025年8月12日，武汉大学程帆和周向军共同通讯在Nature Communications在线发表题为“The long non-coding RNA RSDR protects against acute kidney injury in mice by interacting with hnRNPK to regulate DHODH-mediated ferroptosis”的研究论文。该研究发现，一个长链非编码 RNA (RSDR) 是 AKI 中肾脏保护的关键调控因子。

RSDR 与 RNA 结合蛋白 hnRNPK 相互作用，形成正反馈回路，增强关键的铁死亡抑制基因 DHODH 的转录。从机制上讲，RSDR 促进 hnRNPK 的核滞留，并促进 DHODH 的表观遗传激活，从而限制肾小管上皮细胞的铁死亡。在 AKI 期间，体内过表达 RSDR 可减轻雄性小鼠的铁死亡并维持其肾功能。临床上，AKI 患者的尿液 RSDR 水平显著降低，机器学习分析表明其在疾病检测中具有潜在应用价值。这些发现强调了 RSDR 作为铁死亡的中心调控因子的作用，并为 lncRNA 介导的 AKI 肾小管保护机制提供了新的见解。

急性肾损伤 (AKI) 是一种具有广泛全身影响的临床综合征，通常由多种致病因素诱发，包括缺血-再灌注损伤、脓毒症和肾毒性药物。其常表现为氮质血症、电解质失衡和液体超负荷。调节性细胞死亡日益被认为是 AKI 发病机制的核心。铁死亡，一种铁依赖性、脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，已成为肾小管上皮细胞损伤的关键因素。然而，在肾损伤背景下，调控铁死亡的分子调控机制仍未完全明确。

长链非编码 RNA (lncRNA) 因其在基因表达、表观遗传修饰和应激反应中的调控作用而受到越来越多的关注。值得注意的是，lncRNA 与肾脏疾病的发生发展有关。最近的研究表明，lncRNA 参与了 AKI 的病理生理学，其作为早期诊断标记物的潜力引起了人们的极大兴趣。作者之前的研究发现了一个未表征的内含子lncRNA，XLOC_032768。初步体外实验证明了其保护功能。值得注意的是，该内含子lncRNA可能通过与核蛋白或核酸相互作用发挥作用，这与表观遗传活性转录本的特征一致。

在本研究中，作者证明XLOC_032768具有高度组织特异性，仅在肾脏中表达，并将其重新命名为肾脏特异性防御RNA (RSDR)。RSDR在急性肾损伤(AKI)中显著下调。从机制上讲，它通过与RNA结合蛋白hnRNPK相互作用并调节二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的表达来保护肾小管上皮细胞免于铁死亡，DHODH是一种参与脂质过氧化防御的线粒体酶。有限的临床样本也表明RSDR表达与AKI之间存在潜在关联。这些发现表明 RSDR–hnRNPK–DHODH 轴可能代表 AKI 中铁死亡的调节机制。

图1 RSDR和hnRNPK共同调节急性肾损伤（图源自Nature Communications）

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-62433-2