引言

肛门鳞状细胞癌（ASCC）是一种罕见但发病率逐年增加的恶性肿瘤，主要影响肛门区域的鳞状细胞，其发病机制与人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关，约有70%至90%的ASCC病例为HPV阳性。局限性ASCC患者的标准治疗为以丝裂霉素C（MMC）和5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的同步放化疗（CRT），局部控制率和生存率显著提升。然而，局部晚期或转移性患者的预后仍较差，且现有的治疗策略亟需优化与个体化调整。 近年来，分子生物学的快速发展使我们对ASCC的发病机制、肿瘤微环境（TME）及免疫相关机制有了更深入的理解，这为精准治疗和新型免疫治疗的探索奠定了基础。本文将系统综述ASCC的分子标志物、病毒相关机制、免疫微环境特征及其在临床治疗中的应用与未来研究方向。

分子标志物与肿瘤驱动基因

多项基因组和转录组研究显示，PIK3CA基因的激活突变和扩增是ASCC中最常见的遗传改变，尤其在HPV阳性肿瘤中占比高达29%-88%。PIK3CA编码PI3K信号通路的关键亚单位，调控细胞增殖与存活。研究还发现，PIK3CA特定突变（如E542K、E545K和H1047R）与治疗反应差和肿瘤进展相关。 HPV阴性ASCC则更频繁发生TP53和CDKN2A基因的失活突变，提示其肿瘤发生机制与HPV阳性群体存在显著差异。此外，如FBXW7、PTEN、MYC等基因也在部分病例中被检测到变异，可能影响肿瘤的生物学行为和治疗反应。 肿瘤突变负荷（TMB）整体较低，但约13%的病例TMB≥10 mutations/Mb，部分研究提示高TMB可能与免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效相关，但ASCC中预测价值尚存在争议。微卫星不稳定性高（MSI-H）ASCC极其罕见，但在其他相关肿瘤中，MSI-H是免疫治疗的有效生物标志。

HPV感染与肿瘤生物学

HPV尤其是16型和18型病毒，在ASCC发病中发挥重要致病作用。病毒整合入宿主基因组是肿瘤进展的关键步骤，激活PI3K–AKT–mTOR信号通路，促进癌细胞增殖。HPV病毒编码的E5、E6和E7致癌蛋白不仅干扰细胞周期调控和DNA修复机制，还增强肿瘤对放疗的敏感性。HPV阳性肿瘤显示更高的细胞内CD8+ T细胞浸润，增强的免疫活性与更好的治疗反应和预后密切相关。 HPV病毒负荷和p16INK4a蛋白表达作为HPV感染的替代标志物，在多项回顾性和Meta分析中被证实与较低的局部复发率和更优的生存率相关，具备潜在的临床预后价值。

肿瘤微环境与免疫标志

肿瘤微环境中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）特别是CD8+ T细胞的高密度，与ASCC患者的良好预后显著相关。免疫抑制性细胞如髓源性抑制细胞（MDSCs）的高水平则与治疗失败和预后不良有关。 PD-1/PD-L1免疫检查点分子的表达在ASCC中高度异质，其表达与HPV状态相关，但多个研究对其预后意义持不同观点，提示需标准化检测方法并结合免疫微环境整体评估。

液体活检与循环生物标志物

循环肿瘤DNA（ctDNA）中HPV DNA的检测为ASCC的早期诊断、治疗反应监测及复发预测提供了创新手段。多项研究表明，治疗后残留HPV ctDNA与较短的无复发生存期密切相关，具有较高的敏感性和特异性，未来有望成为辅助临床决策的重要工具。 此外，外周血中炎症相关指标如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、C反应蛋白（CRP）与白蛋白比率等，也显示出一定的预后价值，反映了系统性炎症状态对肿瘤生物学的影响。

微生物组与治疗影响

尽管肠道微生物组在多种癌症治疗反应中日益受到关注，但其在ASCC中的作用尚未充分阐明。初步研究提示，CRT过程中肠道微生物多样性和组成发生动态变化，且部分细菌丰度与治疗副作用和免疫反应相关，这为未来通过调节微生物组优化治疗提供了思路。

治疗进展与未来方向

目前，标准CRT仍是局限性ASCC的主要治疗手段，针对分子靶点的治疗尚无获批药物，抗EGFR抗体联合CRT的尝试因毒性大且未显著改善疗效而受限。 免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，在复发或转移性ASCC中展现一定疗效。最新III期临床试验（如POD1UM-303/InterAACT 2）数据显示，将抗PD-1抗体retifanlimab与化疗联合，显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），为未来一线治疗提供了新选择。 此外，多项临床试验正在评估免疫检查点抑制剂与CRT的联合应用，旨在通过激活肿瘤特异性免疫反应，提高局部控制率和生存率。HPV阳性和TIL高密度的患者可能是受益最大的亚组。

此外，针对HPV病毒的治疗性疫苗也在研发中，旨在增强针对病毒抗原的特异性免疫应答，部分早期临床试验已显示安全性良好，具备进一步研究潜力。 未来研究应聚焦于优化免疫治疗与CRT的联合方案，明确免疫治疗的最佳时机（新辅助、同步或巩固治疗），并结合分子与免疫标志物实现精准治疗。此外，探索微生物组调节、液体活检动态监测等多维度策略，有望推动ASCC患者的整体治疗效果提升。

结语

肛门鳞状细胞癌作为与HPV感染密切相关的癌症类型，分子标志物及免疫微环境的深入研究为精准治疗开辟了新路径。尽管CRT仍是基础治疗，免疫检查点抑制剂的加入和病毒靶向疫苗的开发正在改变治疗格局。未来结合多组学标志物实现个体化治疗，有望显著改善患者预后。临床实践中亟需将这些科研进展转化为标准诊疗流程，造福更多ASCC患者。

原始出处

Rödel F, Fleischmann M, Diefenhardt M, et al. Emerging advances and future opportunities in the molecular and therapeutic landscape of anal cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2025;22(7):483-498. doi:10.1038/s41571-025-01025-x