非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见且致命的癌症之一，尽管早期诊断和治疗取得了一些进展，晚期NSCLC的治疗依然面临着极大的挑战。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用，治疗方案发生了革命性的变化，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂的引入，显著改善了部分晚期NSCLC患者的生存期。ICIs通过解除免疫系统的抑制，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别和攻击，成为NSCLC治疗的基石。然而，尽管部分患者从ICIs治疗中获益，仍有相当一部分患者表现出抗药性。免疫耐药性机制的复杂性，以及如何克服这种耐药性，成为当前NSCLC治疗中的关键难题。

2025年8月14日，德国肺部研究中心Martin Reck团队在《Nature Reviews Clinical Oncology》期刊上发表了一篇题目为“reatment of NSCLC after chemoimmunotherapy — are we making headway?”的综述文章，总结了免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗中的耐药性问题，深入分析了抗药性的机制、临床表现、潜在生物标志物及管理策略，旨在为改善NSCLC患者的治疗前景提供新的视角和研究方向。

免疫检查点抑制剂耐药机制

作者首先深入剖析了耐药的生物学基础，强调其既有肿瘤细胞本身的内在特征（如抗原呈递缺陷、信号通路异常、表观遗传改变），也有由肿瘤微环境（TME）驱动的外部因素（如免疫抑制细胞浸润、细胞因子分泌、缺氧和代谢改变）。此外，宿主因素如微生物群失衡和器官特异性条件也进一步加剧耐药。这部分的逻辑重点在于表明：耐药并非单一机制导致，而是多层次、多环节共同作用的结果，因此破解耐药需要综合性的策略。

图1：已批准的一线免疫检查点抑制剂（ICIs）或基于ICIs的治疗方案在晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的生存获益。

图2：第二线治疗在晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。

图3：免疫检查点抑制剂（ICIs）或基于ICIs的治疗方案的内在和外在抗药性机制。

耐药的临床表现模式

在机制分析之后，作者转向临床实践，指出耐药并不只是实验室里的概念，而在患者中有具体表现。他们将耐药分为原发性（治疗伊始即无效）和继发性（初期有效后出现进展），并结合超进展、假进展和寡进展等特殊模式，展示了临床中的复杂图景。通过这种分类，作者强调了耐药的多样性与动态性，同时为后续讨论治疗对策奠定了临床背景。

耐药生物标志物

作者进一步探讨了耐药预测与识别的问题。他们指出，目前唯一被临床广泛应用的标志物是 PD-L1 表达，但其预测效能有限。随着研究深入，KRAS、STK11/LKB1、KEAP1 等基因突变、肿瘤突变负荷（TMB）、微生物群构成以及免疫微环境特征，逐渐显示出作为潜在生物标志物的价值。

ICI耐药NSCLC的治疗管理

在明确耐药机理与标志物的基础上，作者回顾了当前的二线治疗，如多西他赛单药或联合抗血管生成药物，但疗效有限。与此同时，新兴疗法如双特异性抗体、T 细胞引导剂、抗体–药物偶联物（ADC）、靶向药物、过继细胞治疗、肿瘤疫苗及局部免疫治疗，正成为热点。

图4：克服免疫检查点抑制剂（ICI）耐药性的创新方法。

未来管理方向

作者进一步强调未来研究应如何推动进展。他们提出，耐药的复杂性决定了传统临床试验设计的局限性，因此需要更多基于生物标志物的自适应、假设生成型研究，以便动态调整策略并加速创新药物的评估。

图5：PIONeeR 试验作为免疫检查点抑制剂耐药NSCLC患者生物标志物驱动的概念验证研究的例子。

结论

在结论部分，作者总结了全文的逻辑主线：NSCLC 患者对 ICI 的耐药几乎不可避免，其机制多元且复杂，临床模式多样，而精准生物标志物和创新治疗策略是未来突破的关键。最终，他们呼吁科研与临床紧密结合，通过系统性的研究设计，加快向耐药患者提供更有效的治疗方案。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41571-025-01061-7