ITP

免疫性血小板减少症（ITP）是一种以血小板减少和出血风险增加为特征的自身免疫性疾病。尽管糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白等一线治疗能够快速提高血小板计数，但许多患者无法获得持久缓解。重组人血小板生成素（rhTPO）是一种全长、糖基化的血小板生成素，自2010年在中国获批作为成人ITP的二线治疗以来，已有研究显示其在固定剂量（300 U/kg/天）下治疗2周对ITP患者具有良好的疗效和安全性。

国内学者开展研究，旨在开发一种灵活和个性化的 rhTPO 方案，以艾曲泊帕作为活性对照药物，确保疗效和安全性超过既往固定剂量。研究近日发表于柳叶刀的子刊《eClinicalMedicine》，通讯作者为中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊教授。

研究设计&结果

研究设计：TE-ITP研究在中国的12个中心开展，纳入血小板计数低于30×10^9/L的成人ITP患者，随机分配（2:1）接受rhTPO或艾曲泊帕治疗。根据基线血小板计数（20-30×10^9/L与<20×10^9/L），rhTPO的初始剂量分别为300 U/kg/天和600 U/kg/天，艾曲泊帕的初始剂量分别为25 mg/天和50 mg/天。剂量根据血小板计数每周调整，rhTPO的最大剂量为600 U/kg/天，艾曲泊帕的最大剂量为75 mg/天。主要终点为从治疗开始到首次血小板计数≥50×10^9/L的时间。

患者特征：共有157名患者被随机分配，其中105名接受rhTPO治疗，52名接受艾曲泊帕治疗。两组患者的基线特征相似，中位年龄为52岁，66.2%为女性。rhTPO 组和艾曲泊帕组基线血小板计数 < 20×10^9/L者分别占57.1%(60/105) 和57.7%(30/52)。

主要终点：rhTPO组达到首次血小板计数≥50×10^9/L的中位时间为7天，而艾曲泊帕组为15天（p<0.001）；风险比（HR）为0.36（95% CI 0.24-0.54）。

(A) 总队列中至目标血小板计数 (≥50×10⁹/L) 时间（间隔≥2天）的Kaplan–Meier曲线。(B–C) 根据基线血小板计数 < 20×10⁹/L(B) 或≥20×10⁹/L(C)，至目标血小板计数时间的Kaplan–Meier曲线。(D) 预先指定亚组中治疗反应的森林图。

次要终点：rhTPO组在治疗第6周时至少一次血小板计数≥50×10^9/L的患者比例为96.2%，而艾曲泊帕组为65.4%（p<0.001）。rhTPO组的整体反应率（第1、2、4和6周分别为63.8% vs 26.9%、81.0% vs 38.5%、85.7% vs 57.7%和87.6% vs 61.5%）和完全反应率（第1、2、4和6周分别为33.3% vs 9.6%、52.4% vs 17.3%、59.0% vs 32.7%和67.6% vs 32.7%）均高于艾曲泊帕组。rhTPO组达到反应（7天 vs 9天）和完全反应（13天 vs 未达到）的时间均短于艾曲泊帕组。rhTPO组血小板计数≥50×10^9/L的持续时间长于艾曲泊帕组（22天 vs 16天，p<0.001）。

每次访视时的平均血小板计数

（A和B）总队列中至缓解(A)和完全缓解(B)时间的Kaplan–Meier曲线。（C和D）基线血小板计数 <20×10⁹/L的患者至缓解时间(C)和完全缓解(D)的Kaplan–Meier曲线。（E和F）基线血小板计数≥20×10⁹/L的患者至缓解时间(E)和完全缓解(F)的Kaplan–Meier曲线。

出血情况：rhTPO组的出血风险低于艾曲泊帕组（OR 0.523，95% CI 0.360-0.758；p<0.001）。

随时间推移发生出血的患者比例

治疗失败和挽救治疗：rhTPO组的治疗失败率为6.7%，而艾曲泊帕组为28.8%（p<0.001）。需要救援治疗的患者比例在rhTPO组为15.2%，艾曲泊帕组为28.8%（p=0.044）。

安全性：在6周治疗期间，rhTPO组的不良事件（AE）发生率为45.7%，而艾曲泊帕组为60.8%。大多数AE为1级或2级。rhTPO组未发生3级或以上AE，而艾曲泊帕有1例3级AE（颅内出血和脑梗塞）。

讨论&总结

该研究是第一项比较 rhTPO 与艾曲泊帕优化给药6周的随机对照研究，证实了优化 rhTPO 方案（基于血小板反应进行个体化剂量调整）的优势，包括快速升高并有效地将血小板计数维持在安全水平、高应答率、降低出血风险和良好的安全性特征。该研究也是第一项证实以 600 U/kg 剂量开始 rhTPO 疗效的随机研究。支持在ITP患者中使用这种定制的rhTPO方案，尤其是在需要快速血小板反应的高出血风险患者中。

作用机制方面，rhTPO能够作用于巨核细胞形成的各个阶段，包括多倍体化和成熟，从而快速释放血小板。相比之下，艾曲泊帕主要作用于巨核细胞形成的早期阶段，即刺激祖细胞和分化。

安全性方面，rhTPO组的AE发生率低于艾曲泊帕组，且未出现新的安全信号。特别是在肝功能异常方面，rhTPO组的发生率较低，可能与艾曲泊帕抑制有机阴离子转运蛋白OATP1B1和葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1有关，导致间接高胆红素血症。

参考文献

Dose-optimised recombinant human thrombopoietin versus eltrombopag in patients with immune thrombocytopenia: a multicenter, randomised controlled trial (The TE-ITP Study) Chen, Yunfei et al. eClinicalMedicine, Volume 87, 103459