男性不育症正逐渐成为全球公共健康的重要议题，影响着大约17%的男性。遗传因素，特别是涉及精子发生过程中的关键调控基因，在男性不育中扮演着至关重要的角色。类固醇生成因子1（Steroidogenic Factor 1, SF1），由NR5A1编码，以及雄激素受体（AR），均属于核受体超家族成员，参与生殖相关的生理过程。尽管先前的研究已表明NR5A1和AR基因的致病变异与男性生殖发育障碍及不育相关，但对于错义变异的功能验证及其病理性分类仍然不足，限制了临床分型和个体化治疗的发展。

本研究首次在大规模严重睾丸精子发生障碍的男性群体中，系统筛查了NR5A1和AR两个关键核受体基因的罕见错义变异。研究队列来自德国男性生殖基因组学（MERGE）研究，包含2411名样本，其中2127名男性被诊断为严重精子发生障碍。通过外显子组及全基因组测序，筛选出NR5A1和AR基因中罕见的错义及损失功能变异（等位基因频率MAF<0.01）。采用多种体外技术，包括点突变构建及双荧光素酶报告基因实验，评估变异对转录活性的影响。同时结合传统和机器学习的计算工具（如CADD、PolyPhen、SIFT、MutationTaster、EVE及AlphaMissense）进行病理性预测，并参照美国医学遗传学与基因组学学院（ACMG）指南完成变异分类。

结果显示，共筛查到7个NR5A1异质性错义变异（涉及10名不育男性）和22个AR基因半合子错义变异（涉及31名严重少精症或无精症男性）。体外功能验证显示，3个SF1变异和7个AR变异表现出显著降低的转录激活能力。

图：3名患有PAIS且携带AR基因错义变异的不育男性

基于综合数据，研究对1个NR5A1和10个AR变异进行了重新分类，其中3个AR变异由不确定意义变异（VUS）转为（可能）致病。整体上，60%的变异（17/29）根据ACMG指南被判定为（可能）致病。部分携带AR致病变异的男性表现出了轻度雄激素不敏感综合征（PAIS）的临床特征，如阴茎背斜、乳房发育不良及面部毛发稀疏等。

图：空间定位以及与男性不育相关的NR5A1和AR错义变异对蛋白质功能和结构的影响

综上，本研究强调了在男性不育核受体基因变异诊断中，融合临床表型、计算预测与体外实验验证形成多层次诊断策略的重要性。该策略不仅提高了难以判定的变异的分类准确性，也为临床个体化治疗提供了依据。建议临床医生与遗传学研究人员紧密合作，共同解读VUS，促进治疗方案优化。此外，未来应开展针对蛋白-DNA相互作用和动物模型的功能研究，进一步揭示这些核受体变异对男性生殖发育及功能的影响机制。

原始出处

Gaikwad AS, Wyrwoll MJ, Koser SA, et al. Functional and clinical insights into nuclear receptor variants for advancing precision diagnostics in male infertility. EBioMedicine. Published online August 28, 2025. doi:10.1016/j.ebiom.2025.105899

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