随着CAR-T等靶向治疗的不断发展，急诊科也需要具备诊断和处理与CAR-T治疗相关的独特并发症的能力。CAR-T疗法作为基因修饰细胞疗法，可用于治疗白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤的。其副作用不同于传统化疗，表现为一系列免疫介导的临床表现，包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）以及免疫效应细胞相关淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）等。

CRS、ICANS和IEC-HS的症状和体征通常缺乏特异性，容易与其他危及生命的疾病（如败血症和脑膜炎）混淆。然而，急诊医生和工作人员在识别和管理CAR-T相关并发症方面缺乏明确的指导，无论是在成人还是儿科患者医疗中。

美国急诊医师学院的官方期刊《Annals of Emergency Medicine》近日发表综述，深入探讨了CAR-T治疗中常见的和较少见的毒性反应，包括症状表现、诊断方法以及对成人和儿童患者并发症管理的基本原则。

CAR-T疗法的生物学理念

为了生成自体CAR-T细胞，首先从患者自身收集T细胞，并在体外进行基因工程改造，使其表面表达嵌合抗原受体（CAR），从而能够识别恶性细胞表面的特定抗原。将改造后的CAR-T细胞回输到患者体内后，这些细胞会与肿瘤抗原结合，被激活并迅速增殖，进而杀伤癌细胞，实现肿瘤消退。这一过程中，细胞因子（如IL-6、干扰素和IL-1）的大量释放可能导致一系列副作用。

CAR-T疗法因其独特的靶向和作用机制，伴随有独特的副作用谱，主要与细胞因子引发的强大免疫效应反应相关。其中CRS和ICANS是较为常见的不良事件，分别在超过50%和约20%-40%的患者中出现，且儿童患者中发生率更高。CRS从输注到发作的中位时间为3天，但一般介于1天到3周；约四分之一CRS患者需重症监护治疗。ICANS发生率为20%-40%，超过10%为严重病例。axicabtagene ciloleucel的CRS发生率较高。CRS 发生率增加也与 CAR-T 细胞输注时疾病负荷/肿瘤体积增加相关。使用 CAR-T 产品的真实世界数据表明，CRS的早期管理可预防高级别或更严重的表现。

值得注意的是，近期报道了一种与CAR-T疗法相关的类似巨噬细胞活化综合征（HLH/MAS）的表型。报道于CD22 CAR-T细胞治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的I期临床试验中，尤其在先前经历CRS、CAR-T细胞再次扩增且约2周后延迟出现的患者中，提示其具有独特的病理生理机制，现已被定义为IEC-HS（免疫效应细胞相关巨噬细胞活化综合征）。

CAR-T产品通常在经CAR-T制造商认证的专门医疗中心进行管理，以符合对赞助商施加的风险消除和缓解策略（risk elimination and mitigation strategies，REMS）。这些中心需具备CRS和ICANS的管理指南，并在每次CAR-T给药时现场备有两剂IL-6抑制剂托珠单抗。CAR-T治疗的患者最初多在住院病房接受治疗，但如今越来越多地在门诊环境中进行，已被证明与住院治疗具有相当的疗效，且为患者提供了更友好、更具成本效益的替代方案。在儿童患者中，尽管清淋化疗和CAR-T细胞输注通常在住院环境中进行，但许多患者后续符合门诊监测条件。许多中心设有门诊CAR-T项目，并涉及急诊医生进行CAR-T管理培训，或直接将患者收治到专门单位。例如，在ELIANA研究中，24%的患者在门诊环境中接受了tisagenlecleucel输注，而在JULIET研究中，26%的患者在门诊环境中接受了治疗。此外，Bachier等报道了门诊CAR-T输注的良好经验，输注后72小时内入院率为24%，中位住院时间为4天。

已有CAR-T疗法获批用于复发/难治性儿童B细胞急性淋巴细胞白血病，并正在其他儿童恶性肿瘤中进行研究，这促使需要将现有知识适应到一个临床表现变化常见的群体中。与成人患者一样，对于有血液系统恶性肿瘤病史并接受CAR-T治疗的儿童或年轻成人患者，应提高警惕。随着CAR-T疗法适应证的不断扩大，对于首次接触的医生而言，识别、复苏和治疗遭受CAR-T疗法不良事件的患者变得日益重要。

临床表现和诊断

CRS

CRS的临床表现较为复杂，难以与脓毒症区分开来，最常见的症状包括发热、低血压和低氧血症。早期研究对于CRS的分级和评估存在差异，因此，美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）开发了一个基于发热、低血压和低氧血症的存在和性质的共识分级系统（表1）。

心动过速是CRS的另一个常见非特异性特征，发热可能还会伴有恶心、头痛和皮疹等症状，尽管这些症状的发生频率较低。神经毒性可能与CRS同时发生，需要对ICANS（表2和表3）进行单独分级。

ICANS

ICANS的临床表现可涵盖多种病理过程，包括中毒性/代谢性脑病、中风、脓毒症和癫痫发作。提示ICANS的最早期症状包括头痛、认知功能减退、回答问题反应迟钝、命名物体困难、书写障碍、表达性失语、震颤、注意力受损和嗜睡。从轻微症状进展到严重症状可能需要几个小时到几天不等，有时会先出现时轻时重的嗜睡。患者可能会出现非惊厥性癫痫发作，因此建议对意识水平改变的患者进行脑电图（EEG）监测。可能还会出现癫痫持续状态，需要高度怀疑，因为存在发生非惊厥性癫痫发作的可能性。ASTCT共识中用于分级ICANS的定义症状和评分包括免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分。昏迷、癫痫发作、运动体征以及颅内压（ICP）升高或脑水肿的存在是进展性ICANS的标志，应视为神经学紧急情况。ICE评分是一种用于评估成人认知功能的简单床旁工具，包括定向力、命名、遵循简单指令、短期记忆、书写标准句子和注意力。

1级ICANS定义为ICE评分轻度下降，但意识水平不受影响。2级ICANS表现为ICE评分中度下降，可能包括意识水平的轻微抑制，但对声音刺激仍有反应。显著下降的ICE评分、唤醒度降低、自我终止的癫痫发作以及神经影像学上的局灶性水肿定义3级ICANS。处于4级ICANS的患者接近昏迷状态，无法完成ICE评分。可能出现癫痫持续状态或局灶性运动无力，例如偏瘫或四肢瘫痪，神经影像学上可能显示弥漫性脑水肿以及颅内压升高的迹象。

由于ICE评分在儿童中的使用存在局限性，ASTCT共识指南的作者为12岁以下儿童开发了一个使用康奈尔儿童谵妄评估量表（Cornell Assessment of Pediatric Delirium ，CAPD）的分级系统。当由于患者年龄较小而不能使用ICE评分时，可以用CAPD评分来替代，其中1级和2级ICANS定义为CAPD评分为1到8分，3级和4级定义为CAPD评分为8分以上。ASTCT共识中其余的分级标准（意识水平、癫痫发作、运动症状以及颅内压升高或脑水肿）可用于任何年龄的儿童。

CRS和ICANS的诊断评估

在急诊环境中，CRS 的早期诊断需要医生了解患者最近是否接受过 CAR-T 细胞治疗，并保持高度警惕。接受 CAR-T 细胞治疗的患者应佩戴手环或携带 CAR-T 产品卡，以便向医护人员提示其接受过 CAR-T 输注。病史和用药史对于考虑 CAR-T 并发症至关重要。有关成人和儿童 CAR-T 试验的总结，包括不同产品相关的 CRS 和神经系统事件发生率，见于表 2 和表 4。CRS 的发作通常在输注后 1 到 7 天内发生，很少在输注后 10 天后出现。

如果患者疑似 CRS/ICANS，鉴别诊断主要包括全身性感染、脓毒症、脑膜炎、脑炎、谵妄或药物副作用。初步诊断检查包括全血细胞计数（含分类）、全面代谢评估（包括肝功能测试）、乳酸水平、血气分析和血培养以排除感染。器官灌注不足可能表现为肌酐清除率降低、肝转氨酶升高、乳酸升高，以及代谢性酸中毒的血气结果。全血细胞减少症（贫血、血小板减少症和白细胞减少症）较为常见，患者可能因在接受 CAR-T 治疗前最近接受了清淋化疗，或因持续的骨髓抑制而在急诊科就诊时出现中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数 <1000）。凝血功能检查可能显示部分凝血活酶时间延长、国际标准化比值升高，以及纤维蛋白原降低和 D-二聚体升高。C 反应蛋白是细胞因子水平（如 IL-6、干扰素 γ、肿瘤坏死因子）的有用替代指标，尤其在考虑 CRS 时，可用于序贯监测以评估细胞因子动态变化。然而，CRP 是炎症的非特异性标志物，无法区分脓毒症和感染与 CRS。尽管降钙素原无法可靠地区分炎症的根本原因，但数据支持使用降钙素原水平对 CAR-T 治疗后感染风险增加的患者进行风险分层。由于白细胞介素水平在急诊环境中不切实际（检测不常规且处理时间长），因此在急诊环境中不适用。对于发热（尤其是中性粒细胞减少性发热）的标准诊断评估应包括血培养、胸部影像学检查（如 X 光或高级影像学）和尿液分析，以及根据患者表现出的症状进行的其他检查。CAR-T 治疗后的细菌性脓毒症可能与 CRS 和 ICANS 同时出现。表现出 CRS 症状的患者在严重 CRS 下可能符合脓毒症标准，甚至可能出现感染性休克。

ICANS 症状在输注后的发作时间不一，中位数约为 4 天，通常不超过 14 天。神经症状不特异，因此鉴别诊断范围广泛。需要考虑并评估其他脑病原因，包括血管/出血并发症、中毒、代谢、感染和癫痫原因，以及中枢神经系统肿瘤或转移性疾病的发展。高级影像学检查（如磁共振成像 MRI 或CT）可用于排除其他脑病原因。在严重 ICANS 的患者中，MRI 可能显示白质或双侧丘脑和深部灰质的 T2 高信号，但这些发现并非 ICANS 特有。超过 60% 的 ICANS 患者在脑 MRI 上未显示任何异常。在 ICANS 患者中报告的影像学发现包括软脑膜强化、多灶性微出血、皮质扩散受限，以及在晚期阶段出现的脑水肿。如果患者在经历 ICANS 时有抽搐发作的疑虑，EEG诊断至关重要。已报告全身强直-阵挛性或非惊厥性癫痫持续状态。在 EEG 上发现的最常见模式为弥漫性减慢。腰椎穿刺应根据具体情况个别考虑，主要是在有其他原因的临床怀疑时进行，因为存在感染和出血风险的患者可能发生显著的血液学细胞抑制。

CRS 和 ICANS 均为排除性诊断，需要迅速排除其他疾病原因，以便及时治疗这些状况。血清铁蛋白水平有助于评估 CRS 和 ICANS 的严重程度。高于 2000 mg/dL 的水平，尤其是 24 小时内快速倍增时间，高度提示 IEC-HS。

HS/MAS和IEC-HS

HS/MAS 是一种以过度激活的巨噬细胞和细胞毒性 T 细胞大量产生细胞因子为特征的高炎症综合征，可导致免疫介导的多器官毒性及器官衰竭风险。IEC-HS 作为 CAR-T 治疗后的并发症较为罕见，但可能被低估。在 CAR-T 治疗后的患者中，严重病例约占 1% 至 5%，但其高死亡率要求及时诊断和早期治疗，包括早期使用针对 HLH 的药物，如糖皮质激素、芦可替尼和/或阿那白滞素（anakinra）。传统的 HLH/MAS 诊断标准（如 HLH-2004）最初是为研究目的而制定的，对 IEC-HS 并不特异。Hines 等提出了 IEC-HS 的更新定义（表5），其特征包括巨噬细胞激活/HLH 的病理和生化高炎症综合征，但 IEC-HS 被明确区分为由免疫效应细胞治疗引起的高炎症综合征，独立于 CRS 和 ICANS。当 IEC-HS 不归因于其他高炎症来源（如 CRS）时，即可诊断；但需注意，主要在 CRS 发生和随后消退后约2周观察到 IEC-HS 病例。

治疗

早期识别对于成功治疗 CRS 和 ICANS 至关重要，可防止病情进展到更高级别。在识别 CRS 或 ICANS 后，首要步骤是复苏和预防器官受损、多器官衰竭和脑水肿。CRS 的管理基于上述分级标准，较高级别需要更积极的医疗管理和干预。鉴于患者情况和管理的复杂性，在需要将患者转运至具有 CAR-T 治疗专长的医疗机构时，应尽早让有 CAR-T 治疗经验的值班血液科/肿瘤科医生参与治疗决策和规划。

对于 1 级/2 级 CRS，需给予支持性治疗，包括静脉补液和解热镇痛药。在此级别，通常会在急诊科启动针对发热性中性粒细胞减少症的经验性广谱抗生素治疗。若患者出现低氧血症，应密切监测静脉补液的使用，以防加重肺水肿。可能需要更高水平的氧输送，如高流量鼻导管、面罩（适用于 3 级 CRS）和正压通气（适用于 4 级 CRS）。若补液后血压仍无法改善，则需要使用血管活性药物。去甲肾上腺上腺素因其 α 和 β 激动剂特性，通常是首选药物。对于 4 级 CRS，可能需要使用一种以上的血管活性药物，并且患者需要转入重症监护病房（ICU）。

FDA 批准用于治疗 CRS 的 IL-6 受体单克隆抗体托珠单抗是 CRS 治疗的主要药物，应尽早考虑用于任何 2 级、3 级或 4 级 CRS 患者。对于持续 48 小时以上、未对解热药产生反应的 1 级 CRS 发热，或伴有其他并发症（如房性心动过速）的患者，也应使用托珠单抗治疗。剂量为 8 mg/kg（最大剂量 800 mg，或对于体重小于 30 kg 的患者为 12 mg/kg），输注时间应超过 1 小时。患者通常能迅速反应，必要时可在 8 小时后重复输注托珠单抗，最多 3 次。甲泼尼龙（剂量为 1 mg/kg）适用于对托珠单抗无反应的 CRS 患者。然而，糖皮质激素在 CAR-T 患者中的长期使用存在争议，人们担心其对治疗效果的影响。尽管最近的数据表明，在 CRS 预防中使用糖皮质激素可能不会损害治疗效果，但仍需进一步研究以评估其对细胞治疗产品的影响。建议在与治疗规划方面的合格专家密切合作下，谨慎考虑糖皮质激素干预。

对于同时出现的高级别 CRS 和 ICANS，可将托珠单抗与甲泼尼龙（每 6 小时静脉注射 1 mg/kg）或地塞米松（每 6 小时 10 mg）联合使用。如果患者的生命体征在仅使用 IL-6 拮抗剂的情况下未见改善，可以添加糖皮质激素。对于伴有难治性低血压/低氧血症的 4 级 CRS，或同时出现的 ICANS，可以考虑使用大剂量糖皮质激素，如每 24 小时静脉注射 1000 mg 甲泼尼龙(图1)。

ICANS 是一组症状，可能与 CRS 同时出现，为急诊医生带来了额外的挑战。托珠单抗不适用于孤立性 ICANS 的治疗或预防。ICANS 的支持性治疗包括抬高床头、ICE 评分评估以及频繁监测意识水平和定向力。如果怀疑 ICANS，应考虑预防性抗癫痫药物，并与会诊专家讨论。鉴于 ICANS 的多种神经学表现以及其他类似表现的交叉，建议进行神经学咨询以协助管理。在 ICANS 的治疗中使用糖皮质激素时，首选药物是静脉注射地塞米松 10 mg，因其能更好地穿透中枢神经系统，剂量频率通常为每 6 至 12 小时一次，具体取决于病情级别。

对于包括癫痫发作和颅内压（ICP）增高的 3 级和 4 级 ICANS，需要更密切的监测和更积极的干预。对于意识水平下降和脑病加重的 2 级 ICANS，可使用每 6 小时静脉注射地塞米松 10 mg 或每 24 小时静脉注射甲泼尼龙 1 g，用于对治疗无反应的患者（4 级 ICANS）。癫痫发作的管理应包括抗癫痫药物（如左乙拉西坦、在急性情况下使用苯二氮䓬类药物）和持续EEG监测。如果识别出高级别 ICANS，应寻求神经重症 ICU 专家的会诊。对于高级别ICANS ，降低 ICP 是首要任务，需要采取包括抬高床头、维持平均动脉压高于 80 mmHg、镇静、麻痹、甘露醇、高渗盐水和/或乙酰唑胺等干预措施。机械通气过度换气仅应用于非常短暂的急性期以降低 ICP。预计所有受影响患者在 1 至 3 天内 ICANS 症状会缓解，ICU 的治疗应侧重于保护重要器官、预防器官损伤和避免医源性并发症。

对于严重的和/或难治性 CRS/ICANS/IEC-HS 的治疗具有挑战性，主要在急诊科外进行，涉及多学科团队。所使用的药物虽未获 FDA 批准用于特定病理，但针对综合征的病理生理学，如 IL-1 受体拮抗剂（阿那白滞素）、IL-6 拮抗剂（西普赛珠单抗）、IFN-γ 阻断抗体（emapalumab）、T 细胞靶向治疗（alemtuzumab）和酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼）（图2）。

儿童患者的特殊考虑

尽管CRS、ICANS和IEC-HS可发生在成人和儿童患者中，但在急性护理环境中需要考虑这两个群体之间的重要区别。成人肿瘤学领域一直在向预防免疫相关并发症的策略转变，包括预防性使用类固醇。预防性使用托珠单抗是无效的，且由于增加ICANS的风险而可能有害。目前对儿童患者的CRS临床管理建议包括对3级或持续时间较长的2级CRS的儿童使用托珠单抗。儿童的免疫系统尚未成熟，浆细胞数量有限，CD19 CAR-T治疗可能会进一步耗尽免疫球蛋白水平，从而增加感染并发症的风险。因此，及早开展积极的脓毒症排查工作（包括血培养、尿培养以及病毒检测）并使用广谱抗生素治疗显得尤为重要。ICANS在儿童群体中的分级可能具有挑战性，因此已实施了专门针对儿童的分级系统。

讨论

CAR-T细胞疗法在治疗血液恶性肿瘤方面已被证明是一种具有里程碑意义的治疗突破，预计其在未来不久将扩展到非肿瘤性适应症（如自身免疫性疾病）。仍需持续进行相关的研究工作，以推动其在实体瘤肿瘤学和非恶性疾病治疗中的应用。为了充分发挥这种创新疗法的潜力，掌握这种疗法所具有的独特副作用（如CRS、ICANS和IEC-HS）的管理知识就显得至关重要。由于CAR-T疗法已逐渐转向门诊环境，急诊科医疗工作者成为了首批处理这些并发症的人员。

CRS/ICANS在细胞产品输注后具有广泛的临床表现，有时会出现延迟（几天至几周）。出现的症状往往与脓毒症（发热、低血压和低氧血症）难以区分。头痛、精神状态改变和谵妄等神经系统症状可能是ICANS的标志，这些症状可能与CRS同时出现。IEC-HS是一种独立的高炎症疾病，表现为由细胞因子诱发的全身毒性。在急诊科护理这些患者时，与合格的血液科/肿瘤科提供者密切合作以及对这些综合征的了解是必要的。分级很重要，因其可指导干预措施，包括药物选择。未能及时给予托珠单抗或类固醇可能会对患者的健康和CAR-T疗法后的治疗效果产生不利影响。该综述强调了及时识别和治疗CRS、ICANS和IEC-HS的需求，并为快节奏的急诊环境提供了工具。

参考文献

Ann Emerg Med . 2025 Aug 16:S0196-0644(25)01049-2. doi: 10.1016/j.annemergmed.2025.07.005.