胆管癌（CCA）是一种缺乏有效全身治疗的癌症。基于下一代测序（NGS）的基因组研究阐明了该疾病的分子图谱，促成了新靶向治疗的引入。其中一种治疗方法是一类靶向受体酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）家族成员的小分子。本文报告一例携带FGFR2突变的胆管癌患者。该患者接受了 2 种不同的FGFR抑制剂治疗，因第一种药物导致眼部毒性。两种药物均使其获得临床获益。本病例阐明了FGFR抑制剂对具有特定点突变的胆管癌的疗效。

病 例

患者女，68 岁，白人，根据比瑟姆-科莱特（BISMUTH–CORLETTE）分类被诊断为IIIb型胆管癌，IIIC期。接受了经幕内（Makuuchi）切口的探查性剖腹术、大范围右肝切除术（I段和IV段）、胆囊切除术、直接门-门吻合重建术及胆肠吻合术。根据TNM第 8 版病理分期为pT4 pN1（2/6）L1 V1 Pn1 G2，切缘阳性。患者接受卡培他滨辅助治疗 4 个周期，因腹膜进展而中断，随后接受一线姑息性化疗：顺铂联合吉西他滨。治疗期间出现 2 级血小板减少症，需减少 40% 剂量并多次中断治疗。因疾病局限于腹膜，患者接受了 3 个周期的奥沙利铂加压腹腔气溶胶化疗（PIPAC）。因腹膜进展，启动二线化疗（FOLFIRI方案）。2019 年 11 月记录到进一步进展。尝试了 2 个周期的FOLFOX方案，但出现 3 级血小板减少症并伴随疾病进展。由于缺乏标准三线治疗方案，使用下一代测序（NGS）分析，检测到FGFR2第7外显子突变c.755C＞G（p.Ser252Trp）。有趣的是，未检测到KRAS、TP53、CDKN2A等驱动基因及DNA修复通路相关基因的突变。由于当时缺乏相应的研究和获批药物，基于Park等人和Bahleda等人的数据，作为同情用药项目（JNJ-41756493）的一部分，患者开始接受成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂厄达替尼治疗，剂量为每日 1 次 5 mg，疾病得到稳定。患者主诉视物模糊影响自我护理，经眼科评估确诊为 3 级眼部毒性（干眼症），遂中断治疗；该不良反应约影响 25% 接受该药物治疗的患者。患者接受了虹膜切除术，并开始使用维生素A和人工泪液治疗。中断治疗 1 个月后，该不良反应消退。患者未接受任何治疗，直至出现影像学和临床进展。此时，基于Abou-Alfa等人的初步数据，开始使用另一种FGFR抑制剂佩米替尼治疗。由于患者体能状态（PS）下降，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 2，初始剂量为每 3 周为一周期，用药 2 周，每日 1 次 4.5 mg，而非标准剂量 13.5 mg。佩米替尼治疗 4 周后，患者获得临床缓解，伴随腹水消退，ECOG体能状态评分改善至 0。治疗 9 个月后，因出现继发于胆道泥沙和游离肿瘤碎片所致胆道梗阻的高胆红素血症，需多次干预，经与患者讨论后停药。尽管根据随访CT检查的实体瘤疗效评价标准（RECIST），最佳缓解为疾病稳定，但缓解状态持续存在（图1）。

▲图1 腹膜靶病变

头颈 MRI 显示右侧梨状窝有一肿瘤块 (4 × 3 cm)。新辅助化疗后，肿瘤肿块缩小（3×2cm），术后同步放化疗未见复发。

分子肿瘤委员会

本文患者携带FGFR2第7外显子的体细胞突变（c.755C＞G（p.Ser252Trp））。该蛋白质细胞外结构域的这一特定突变也在阿佩尔综合征（或尖头并指[趾]畸形I型）中被描述过，这是一种先天性常染色体显性遗传病，是最常见的颅缝早闭综合征之一，患病率为 1/65 000。除颅缝早闭和并指（趾）畸形外，阿佩尔综合征患者通常还表现为面中部后缩、腭部和牙齿异常、斜视、听力丧失及喂养困难。本文患者中观察到的252位密码子突变与阿佩尔综合征患者中腭裂的较高患病率相关。该综合征患者FGFR2基因的另一种常见基因点突变位于邻近的253位密码子（FGFR2基因第7外显子758 C＞G，p.Pro253Arg（P253R）），且在胆管癌患者中也有描述。阿佩尔综合征属于发育性受体酪氨酸激酶病，是由多个家族的受体酪氨酸激酶突变引起的先天性畸形综合征，包括FGFR、EGFR、TRK、PDGFR和VEGFR家族。

在癌症中，FGFR2 p.Ser252Trp（S252W）突变在子宫内膜癌中已有报道。当在NIH 3T3成纤维细胞中进行转导时，FGFR2 p.Ser252Trp可产生锚定非依赖性生长。具有该特定突变的子宫内膜癌细胞系在体外可被FGFR抑制剂PD173074抑制，其机制是通过减弱由突变型FGFR2组成性磷酸化的下游信号蛋白FRS2的活性。在胆管癌中，国际癌症基因组联盟（ICGC）的一项研究显示，417 例受检患者中有 12 例（2.9%）存在FGFR2突变。12例患者中有 1 例携带FGFR2 p.Ser252Trp突变。该患者为吸虫相关性肝内胆管癌，在诊断后 38.9 个月报告时仍存活。在另一项仅纳入肝内胆管癌（iCCA）患者的基因组研究系列中，412 例患者中有 18 例（4.4%）观察到FGFR2突变。这些患者均未携带FGFR2 p.Ser252Trp突变。

尽管本文患者存在FGFR2基因突变，但仍根据FGFR2融合或重排胆管癌的治疗范式进行了超说明书治疗。自接受治疗以来，已有多项正在进行的研究在包括突变在内的多种FGFR改变背景下评估了几种选择性FGFR酪氨酸激酶抑制剂（表1）。本文患者从 2 种未获批用于其特定FGFR2变异的不同FGFR靶向治疗中获得了长期获益。佩米替尼、英菲格拉替尼和福巴替尼已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗既往接受过治疗的伴有FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者。佩米替尼也获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准。佩米替尼在一项纳入 128 例晚期实体瘤患者的I/II期开放标签研究（FIGHT-101）中进行了评估。该研究包括剂量递增队列和扩展队列。总体而言，约半数患者出现高磷血症和疲劳。观察到的其他不良事件包括口干、脱发和口腔炎。最常见的严重（≥3 级）不良事件为肺炎（10%）、疲劳（8%）和低钠血症（8%）。高磷血症通过饮食和磷酸盐结合剂进行管理，但也需要进行剂量调整。选定的推荐II期剂量为每日 1 次 13.5 mg。在剂量扩展队列（第 2 组）中，4 例胆管癌患者接受了佩米替尼治疗，其中 1 例在每日 9 mg剂量下达到部分缓解（PR），且缓解状态持续存在。总体而言，在所有癌症中，FGFR重排或融合患者的缓解率（RR）为 25%，FGFR突变患者的缓解率为 23.1%。

▲表1 超过 10% 接受抗FGFR治疗的患者出现治疗相关不良事件

在II期研究FIGHT-202中，进一步评估了佩米替尼对携带FGFR改变的胆管癌的疗效。既往至少接受过 1 线治疗后疾病进展的胆管癌患者被分配至3个队列之一：FGFR2融合或重排患者（n = 107）、其他FGF/FGFR改变患者（n = 20）或无FGFR改变患者（n = 18）。主要终点为融合或重排患者的客观缓解率（ORR）。所有患者均接受了至少 1 剂佩米替尼治疗。中位随访 17.8 个月后，107 例融合或重排患者的总体缓解率（ORR）为 35.5%，中位无进展生存期（PFS）为 6.9 个月，中位总生存期（OS）为 21.1 个月。其他FGF/FGFR改变的患者均未达到缓解，40% 的患者疾病稳定；其中位PFS和OS分别为 2.1 个月和 6.7 个月。20 例患者中，无人携带FGFR2 S252W突变。最常见的FGFR2突变是FGFR2 C382R，见于 4 例患者。4 例患者中有 3 例使用佩米替尼达到疾病稳定。同一C382R突变也在 1 例接受佩米替尼治疗的转移性胆管癌患者中被报道。该患者经MRI评估达到完全缓解，10 个月时PET扫描证实完全功能缓解持续存在。60% 的患者出现高磷血症，为最常见的各级不良事件。最常见的 ≥3 级不良事件为低磷血症、关节痛、口腔炎、低钠血症、腹痛和疲劳，无治疗相关死亡。

英菲格拉替尼在相同情况下获批，其客观缓解率为 18.8%，疾病控制率为 83.3%。在一项II期试验中，纳入 5 例FGFR2突变患者，均达到疾病稳定。此外，基于II期FOENIX-CCA2试验，福巴替尼获得加速批准，用于治疗携带FGFR2基因重排或融合的局部晚期/转移性肝内胆管癌（iCCA）。该单臂试验中，103 例既往接受过 1 线或以上治疗后疾病进展且携带FGFR2融合/重排的iCCA患者接受福巴替尼 20 mg每日 1 次治疗。中位随访 17 个月时，确认的客观缓解率为 42%，中位无进展生存期为 9.7 个月，1 年无进展生存率为 40%；中位总生存期为 21.7 个月，1 年总生存率为 72%。

另一种FGFR抑制剂厄达替尼未获批用于胆道癌，但其获批用于FGFR改变的尿路上皮癌，并已在胆道癌中开展研究。首项厄达替尼I期试验纳入 187 例晚期或难治性实体瘤患者，其中包括 11 例胆管癌患者。11 例患者均存在FGFR改变（包括 1 例FGFR2突变和2例FGFR3突变）。胆管癌患者的客观缓解率为 3/11（27%，均为部分缓解），缓解持续时间为11.4个月。3 例缓解患者中，2 例为融合，1 例为FGFR2突变。另外 2 例FGFR3突变患者的最佳缓解为疾病进展（表1）。最常见的不良事件为高磷血症、口干和口腔炎，大多数为1级或2级。皮肤改变、指甲和眼部疾病（最大剂量时干眼症发生率高达 29%）也较常见。≥3级事件少见，主要为17例患者出现贫血。9 例患者的死亡被认为与不良事件相关，其中包括 2 例出血并发症。表1总结了这些FGFR抑制剂的不同不良事件特征。

最近，一项关于替尼戈替尼（一种广谱多激酶抑制剂，靶向FGFR1-3、Aurora A/B、Janus激酶（JAK）1和2以及血管内皮生长因子受体）的II期试验结果被报道。有趣的是，替尼戈替尼在 48 例既往接受过FGFR抑制治疗的FGFR2融合胆管癌患者以及非融合FGFR改变或野生型患者中显示出有前景的临床获益，且毒性可控。另一种FGFR2抑制剂利拉夫格拉替尼（RLY-4008）在I期试验中显示出疗效，且未引起具有临床意义的高磷血症或腹泻。

对FGFR2激酶有活性的多激酶抑制剂在FGFR2突变胆管癌患者的个别病例中显示出疗效。2 例经化疗进展的胆管癌患者接受帕唑帕利和仑伐替尼治疗后分别达到 11 个月和 11.6 个月的部分缓解。2 例患者均存在FGFR2突变：1 例为F276C点突变，另 1 例为近膜结构域的 2 个氨基酸框内缺失和1个氨基酸插入。

鉴于点突变对FGFR蛋白构象的影响不同，并非所有FGFR2突变对靶向药物的敏感性都相同。需要进一步的协作研究来确定对FGFR抑制剂最敏感的特定FGFR突变。此外，许多初始对FGFR抑制敏感的融合或重排病例在治疗压力下会因不同突变而获得治疗耐药性。25这种耐药机制是否存在于FGFR突变患者中仍有待研究。

本患者有几个值得注意的点：这是首例FGFR抑制剂用于携带FGFR2 S252W突变胆管癌的报告，提示临床疗效；此外，这也是少数报道佩米替尼在任何FGFR2突变胆管癌中疗效的研究之一。另一个值得注意的方面是，尽管因眼部不良反应停用厄达替尼，但 11 个月内无影像学进展。缺乏其他变异（TP53、KRAS和CDKN2A）可能解释其长期生存。

最后，相似的FGFR抑制剂不一定导致相似的副作用。尽管FGFR改变在肝内胆管癌中常见，但在肝外胆管癌中也有发现（如本例报告），这表明分子检测在治疗决策中的重要性。

患者数据更新

患者最终因支架腔内阻塞而发展为严重的胆管炎和脓毒症，最终死于这一感染性并发症。患者死亡时，病情无明显进展。图2总结了病程。

▲图2 病程时间轴总结

参考文献：

Ilianna Galli-Vareia, Petr Szturz, Ioannis A Voutsadakis, Nicolas Villard, Georgia Tsoumakidou, Mapi Fleury, Gabriela Herrera, Francois Fasquelle, Sebastien Godat, Antonia Digklia, Efficacy of 2 different fibroblast growth factor receptor-inhibitors in a patient with extrahepatic cholangiocarcinoma harboring an FGFR2 mutation: a case report, The Oncologist, Volume 30, Issue 5, May 2025, oyae294, https://doi.org/10.1093/oncolo/oyae294