泽布替尼+R-CHOP

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种高度异质性的非霍奇金淋巴瘤亚型，其中MYD88基因突变与不良预后相关。MYD88编码的适配器蛋白参与Toll样受体（TLRs）和白细胞介素-1受体下游的信号通路，导致核因子κB（NF-κB）和JAK/STAT通路的激活。MYD88 L265P是最常见的突变，与恶性B细胞的存活和增殖相关。泽布替尼是一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过抑制BTK可有效阻断恶性B细胞存活的关键信号通路，泽布替尼联合标准R-CHOP或可改善MYD88突变DLBCL患者的疗效。

解放军总医院第五医学中心黄文荣教授团队开展了一项一项倾向评分匹配分析的回顾性研究，评估了泽布替尼联合R-CHOP（ZR-CHOP）方案在治疗MYD88突变DLBCL患者中的真实世界疗效和安全性。研究结果近日发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》。

研究方法&结果

研究方法：这项回顾性研究纳入202例新诊断DLBCL患者，所有患者在首次R-CHOP治疗周期中同时进行下一代测序（NGS），并根据NGS结果从第二周期开始调整治疗方案。其中，20例患者被识别出MYD88 L265P突变，并在第2至6周期接受ZR-CHOP方案治疗。其余182例患者继续接受标准R-CHOP治疗。为减少潜在偏倚，因失访或存在特殊基因突变而排除了50例患者后，剩余132例患者构成对照组，并通过倾向评分匹配（PSM）以1:2比例匹配，最终分析包括20例ZR-CHOP组和40例匹配对照组患者，两组的基线特征平衡良好。

临床反应：ZR-CHOP组的完全缓解率（CRR）为75.0%，对照组为67.5%（P=0.765），两组间无统计学差异。ZR-CHOP组的总缓解率（ORR）为90.0%，对照组为97.5%（P=0.530)，同样无统计学差异。在non-GCB亚型、年龄≥60岁和MYD88/CD79B突变状态的亚组分析中，CRR和ORR的趋势略有变化，但均无统计学差异，且表明ZR-CHOP组有优于对照组的趋势。在MYD88/CD79B双重突变患者中，ZR-CHOP组的CRR和ORR均为90.0%。

CR的单变量分析：纳入年龄超过60岁、Ann Arbor分期、大包块疾病、IPI评分、结外受累、LDH水平升高和 MYD88/CD79B 双突变。尽管这些因素均未达到统计学显著性，但 LDH 水平升高显示与达到 CR 的可能性较低相关的趋势，表明可能需要进一步研究潜在预后相关性。

生存分析：中位随访时间为26.5个月。在24个月时，ZR-CHOP组的无进展生存率（PFS）为61.9%，对照组为67.3%；总生存率（OS）分别为77.5%和76.7%。Kaplan-Meier分析显示两组间PFS和OS无显著差异。在non-GCB亚型和年龄≥60岁的亚组中，36个月的PFS和OS保持相对稳定。对于MYD88单突变或MYD88/CD79B双重突变的患者，ZR-CHOP组的生存率在36个月时显示出潜在获益。

安全性：ZR-CHOP组和对照组的不良事件发生率分别为95%和80%。ZR-CHOP组中常见的治疗相关不良事件包括感染（50%）和出血（15%）。与对照组相比，ZR-CHOP组感染（50% vs 30%）、心血管事件(15% vs 0)和出血事件(15% vs 2.5%)的发生率更高。此外，肝功能障碍 (30%vs. 15%) 和低蛋白血症 (40%vs. 15%) 也是 ZR-CHOP 组中更常见。

总结

泽布替尼联合R-CHOP方案可改善MYD88突变DLBCL患者的预后，尤其是在MYD88/CD79B双重突变患者中。尽管MYD88突变通常与不良预后相关，但ZR-CHOP方案的疗效与非MYD88突变患者接受标准R-CHOP治疗的疗效相当。此外，泽布替尼在老年患者中表现出良好的耐受性，可能为这一高危人群提供潜在的治疗获益。

该研究为BTK抑制在治疗MYD88突变DLBCL中的作用提供了宝贵的见解，并可能为这些患者提供了一种新的治疗策略。由于样本量较小，这些发现需要在更大规模的研究中进一步验证。

参考文献

Xiao, X., Yuan, S., Chen, X. et al. Favorable impact of zanubrutinib combined with R-CHOP regimen in MYD88-mutated new-diagnosed diffuse large B-cell lymphoma: a retrospective study with propensity score-matched analysis. Cancer Immunol Immunother 74, 259 (2025). https://doi.org/10.1007/s00262-025-04090-4