John M. Bennett等于1976年创建了髓系肿瘤首个分类方案French-American-British（FAB）分型，2026年是其五十周年纪念。FAB急性白血病分型构成了我们当前理解髓系肿瘤的生物学框架。从这一历史视角反思，我们见证了数十年来在诊断、预后判断和治疗方面取得的显著进展，各共识小组的协同努力也为这些进展铺平了道路。

Shyam A. Patel和John M. Bennett教授近日于《Leukemia》发表综述，对过去50年髓系肿瘤命名法的演变进行历史性分析，从具有里程碑意义的1976年FAB分类开始，讨论了新一代测序技术的广泛应用如何作为经典形态学评估的关键辅助手段，启发了髓系肿瘤的新命名法。文章讨论了支持基于个体发育（从潜能未定的克隆性造血[CHIP]开始）对髓系肿瘤进行分类的概念框架的证据。回顾了CHIP的基本定义，包括其在细胞水平上与达尔文主义的相似之处，以及将前驱状态纳入最新髓系肿瘤疾病分类的意义。阐明了以患者为中心的分类方案的实际意义，重点强调了基于突变的治疗策略。最后，还讨论了单细胞测序和多组学等新兴技术如何整合到未来的修订中。

具有历史意义的早期描述

急性白血病的首次描述似乎可以追溯到19世纪初，几位科学家和医生因基于临床病理相关性首次发现急性白血病。彼时，Peter Cullen描述了一名脾脏急性炎症伴血液呈白色的患者。几年后，法国解剖学家Alfred Velpeau于1827年描述白血病时，注意到一名63岁男性血管内有脓性物质。1829年，Jacques Collineau描述了一名39岁患者的白血病病例，并注意到紫色的凝胶状凝块覆盖在患者的血沉棕黄层上。1833年，科学家A. Duplay注意到一名27岁女性动脉和静脉系统中有大量脓液，与Alfred Velpeau的发现相似。

首次尝试描述白血病形态学的是医生和显微镜学家Alfred Donne，他在1839年报告称白血病患者的白细胞存在成熟障碍，该结论是基于观察到粘液样球状体，代表着白细胞谱系内的分化停滞，这些脓性球状体是原始细胞。1845年，Rudolph Virchow和Franz Neumann更详细地描述了白血病：最初的尸检描述为骨髓呈黄绿色外观（与典型的红色相比）。大约在此时，Virchow创造了“白血病”（leukemia）一词，源自希腊语“leukos”（意为白色）和“halma”（意为血液）。次年，即1846年，Henry Fuller报告了一名22岁男性的病例，该患者被发现腹部有髓外白血病：异常球状体被称为白血病原始细胞。

在20世纪中叶，当波士顿病理学家Sidney Farber提出使用基于叶酸的疗法来帮助治愈儿童白血病时，血癌的概念在公众中获得了关注。1962年，Emil Freireich, Jr. 和 Emil Frei III 对白血病患者使用化疗。在接下来的十年中，John M. Bennett及其来自FAB合作小组的同事于1976年开发了第一个官方的急性白血病分类系统，这为我们当前的知识奠定了基础，其细节将在本文中讨论。

髓系肿瘤正式分类方案的根源

急性白血病正式分类的基础可追溯至1974年，当时首次在共识小组环境下评估白血病样本。David Galton和John Dacie于1974年在巴黎细胞病理学研究所（L’Institut de Pathologie Cellulaire）提出了一项提案。与此同时，FAB（包括Galton）在巴黎开会，独立审查了150张白血病患者的Romanowsky染色骨髓和外周血涂片。随后于1975年在伦敦举行了一次会议，FAB小组基于诊断白血病的客观标准，在85%的病例中达成了一致性。

1976年，FAB制定了急性白血病分类系统的第一个版本（图1），而在此之前，不存在髓系肿瘤的标准化命名法，大多数对白血病的描述仅基于个案。

FAB小组由7名血液学家组成，他们对各种骨髓涂片进行了共识评估。FAB小组首次使用经典形态学和细胞化学方法相结合的方式，建立了骨髓和外周血细胞评估的参考标准。在他们的分类中，从血液病理学角度来看，形态学是诊断的主要组成部分。细胞化学测试也被用作辅助诊断手段，其中一些检测包括髓过氧化物酶染色和非特异性酯酶反应，其他染色包括苏丹黑B（Sudan Black B），曾被认为是髓系白血病的通用标志物。对于单核细胞白血病的评估，使用血清中的溶菌酶浓度，通常用于FAB M4、FAB M5或慢性粒单核细胞白血病（CMML）。最后，使用淋巴细胞标志物评估B或T细胞系白血病，并与髓系标志物区分。在白血病亚型之间也进行了一些临床相关性分析，例如描述FAB M6白血病不可避免地会进展为M1、M2或M4亚型。

分类方案和疾病类型指定的一个基本挑战在于，原始细胞数量是一个连续变量，没有明确的理论依据将患者归入离散的类别。医生和科学家试图将这个连续变量转换为离散的二元变量：对于白血病诊断，要么“是”，要么“否”。在随后的几年里，该领域质疑了原始细胞阈值在血液病理学诊断中的价值。1976年，50%（原始细胞和早幼粒细胞之和）的阈值被认为是髓系白血病的证据，而低于此阈值的数值通常被认为是骨髓增生异常综合征（DMPS）的证据。

1980年，FAB小组回顾了50例DMPS病例，并注意到在Romanowsky染色或May-Grunwald-Giemsa染色下观察到的独特形态学特征，如病态造血、红系病态造血和粒系病态造血。描述中包括环形铁粒幼细胞、核碎裂、多核性和嗜碱性。尽管这些患者不符合急性白血病的标准，但仍认识到他们存在异常造血。

在1982年之前，DMPS包括两个大类：难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）和CMML。1982年FAB发布了MDS分类标准，其中包括5种类型的DMPS：难治性贫血（RA）、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（RARS）、RAEB、转化中的RAEB（RAEB-T）和CMML。根据核质比和胞浆颗粒性，将原始细胞细分为I型和II型原始细胞。随后，急性髓系白血病（AML）的定义被修改为包括原始细胞≥30%的标本，而非1976年提出的50%阈值，并且修订后的分类包括FAB亚型M0和M7。

在接下来的几年里，世卫组织（WHO）分类出现，并且连续版本的WHO降低了定义急性白血病所需的原始细胞阈值。最值得注意的是，20%的原始细胞阈值成为诊断AML的官方临界值，并且随着该领域对疾病生物学认识的深入，WHO分类修改了FAB分类（图2A）。2016年，修订后的WHO第4版问世，并开始纳入疾病的基因组学内容。

最后，2022年国际共识分类（ICC）和WHO第5版问世，为历史悠久的血液病理学评估提供了功能性基因组学见解；这种详细的基因组学见解在迄今为止几乎所有先前的WHO修订版中都缺乏。这一进展很大程度上得益于人类基因组计划的完成，识别了大约30000个基因。癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）计划针对AML的发现也帮助塑造了分类。多年来，随着对基因组学新知识的获取，诊断AML所需的原始细胞阈值持续降低。当代分类系统承认，对于某些细胞遗传学/分子类型，将诊断性原始细胞阈值降低至10%是合适的。

基于克隆性造血的概念框架

分类方案修订的基本原理是关于疾病生物学和这些肿瘤个体发育知识的扩展。最近分类方案（2022年ICC和2022年WHO）的一个主要变化在于该领域现在认识到克隆性造血（CH）的概念及其与明显髓系肿瘤的关系，这证明了对髓系恶性肿瘤前驱状态功能性基因组学的更深入理解。理解CH始于理解癌细胞的获得性特性，Hanahan和Weinberg在十多年前最初描述了癌细胞的特征（基于其生物学能力），癌细胞的获得性能力包括逃避凋亡的能力、对抗生长信号不敏感、维持血管生成的能力、无限的复制潜力和组织侵袭。基因组不稳定性是这些异常的根本原因。在实体瘤生物学中，基底膜侵袭的概念被认为是癌症的一个定义性特征。

然而，将这一定义转化到临床背景中时，细胞生物学和临床肿瘤学学科之间似乎存在不一致。例如，对于许多恶性实体瘤，一些患者可能被诊断为0期癌症（如0期乳腺癌），其中基底膜未被穿透，0期膀胱癌和0期宫颈癌也是如此。因此，“0期癌症”这个术语在定义上用词不当，因为在0期癌症中没有基底膜侵袭。人们可能会问：0期癌症中的这些细胞真的是癌细胞吗？

血液肿瘤的看法则截然不同。血癌细胞系统性分散在全身，没有解剖层面的分隔，因此分期对血液恶性肿瘤的意义较小。1976年的FAB分类使用原始细胞阈值来定义血癌；然而，这种使用原始细胞临界值的方法也存在问题：如果一个人有一个突变或癌变的血癌细胞，他/她是否具有癌症的临床诊断？

克隆性造血（CH）概念的提出帮助回答了这个问题，并塑造了2022年的分类方案。CH是一个病理生理过程，涉及造血干细胞/祖细胞（HSPC）池因体细胞突变（变异等位基因频率≥0.02）而扩增，且无髓系肿瘤的形态学证据。年龄相关CH（ARCH）在2014年同时发表的两项研究中被描述。哈佛大学遗传学系分析了瑞典国家患者登记处的数据，并对约12,000人的造血细胞进行了全外显子组DNA测序。在65岁以上的人群中，10%的人发现了体细胞突变，克隆性造血扩增与DNMT3A、TET2和ASXL1突变相关。CH是后续发生血液癌症的强风险因素。与此同时，丹娜—法伯癌症研究所分析了来自多个登记处的约17,000人的全外显子组测序数据，并观察到10%的70岁以上健康人存在CH。

髓系肿瘤的个体发育与达尔文进化论之间存在相似之处。查尔斯·达尔文在19世纪中叶出版《物种起源》，并为生物学的一个主要原则奠定了基础，即物种随时间进化，这种进化是适应环境变化的副产品。智人的解剖结构在过去几千年中发生了变化，以适应环境压力源。正如我们物种的进化方式一样，现在已知在造血区室（compartment）内，细胞也在进化，从野生型造血干细胞（HSC）开始（图2B）。人类造血功能的年龄相关变化改变了再生能力。剑桥干细胞研究所报告称，HSC平均每年积累17个突变。在65岁之前，约有20,000至200,000个独立克隆参与血液生产，但在75岁之后，只有约12-18个HSPC克隆参与血细胞生产。这些克隆可以扩增，并在某个时间点，CH突变在表型上表现为病态造血，然后在表型上表现为原始细胞数量增加。不久之后，潜能未定的克隆性造血（CHIP）和意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）都成为临床实体。在2022年的两个分类方案中承认CHIP和CCUS代表着该领域的突破和范式转变，并帮助该领域理解了CH的自然史。

床旁实践意义

2022年ICC和WHO分类主要基于基因组畸变重新定义了髓系肿瘤的诊断和预后前景，这些新系统的关键价值在于将分子诊断学整合到组织病理学评估中。本文将从临床角度重点讨论与MDS和AML相关的现代主要主题。从患者护理角度出发的实际意义总结如下：

早期识别突变特异性脆弱性

对于ICC和WHO分类中的许多MDS和AML亚实体，其诊断标准既需要宏观显微镜评估，也需要基因组分析。对治疗药物的突变特异性脆弱性包括但不限于FLT3、IDH1/2、SF3B1、TP53、NPM1和核心结合因子复合物的破坏，这代表了自WHO修订第4版以来的重大进展，特别是在过去几年中美国食品药品监督管理局（FDA）批准了十几种用于MDS和AML的新疗法。早期识别基因组改变可以在一线治疗选择中发挥重要作用。过去20年的合作小组试验和其他多中心试验已经显示了各种突变在治疗选择方面的预测价值。例如，首创的FLT3抑制剂midostaurin在CALBG 10603 (RATIFY)试验中进行研究，当添加到7+3化疗中用于新诊断的FLT3突变AML时，带来了总生存获益。

2022年的方案具有改变实践的意义，因为它们现在高度重视及时获得二代测序（NGS）的全面结果。这是首次证实，一线治疗决策需要考虑到异质性疾病人群中的基因组变化；一个例子是正式承认TP53等位基因状态。理想情况下，在诊断时进行常规的髓系特异性NGS检测并具有快速周转时间，应整合到社区实践中，以便所有患者都能受益。更广泛地获取NGS在地方社区具有大规模意义；它影响着血液学界（作为一个整体）如何认识、诊断和治疗MDS和AML。它也对转诊至有能力处理急性白血病的学术中心模式产生重大影响；缺乏现成的NGS检测可能会促使加快转诊至学术中心，因为在现代分类系统中，NGS是正确诊断所必需的。

保险授权和患者对靶向治疗的可及性

基于认识到MDS和AML之间存在连续性，现在对保险授权和药物可及性产生了影响。MDS亚分类已发生显著变化，以反映基因组评估以及形态学变化的价值。一个新的“MDS/AML”类别识别了骨髓原始细胞比例为10-19%的患者；这延续了AML诊断原始细胞阈值下降的趋势，从FAB分类的经典30%阈值到WHO分类的20%阈值。从实际角度来看，如果基因组状态相似，一个携带19%原始细胞的人其行为可能与一个拥有20%原始细胞的人相似——先前的分类系统仅基于原始细胞计数就给这两名患者贴上了两种不同的疾病标签。

在真实世界中，当前用于MDS和AML的新型靶向疗法的一个重大障碍在于它们的FDA适应症是相互排斥的。例如，维奈克拉、enasidenib和glasdegib都仅被批准用于AML而非MDS，而口服地西他滨/cedazuridine仅被批准用于MDS而非AML。我们可以从最近的临床试验推断，这些新型药物在MDS和AML中可能同样有效（即ASCERTAIN试验显示口服地西他滨/cedazuridine对少原始细胞AML有效，或最近显示维奈克拉在MDS中有效的数据）。认识到MDS和AML之间的生物学连续性，可赋予医生在获得这些药物的保险覆盖方面更大的灵活性，并改善了靶向治疗的可及性。例如，一个携带IDH2突变且骨髓原始细胞为11%的患者现在可能被标记为“MDS/AML”，并且可以更容易地获得enasidenib。在某些情况下，可能需要对历史合作小组试验的亚组分析进行探索，因为新的诊断实体与先前里程碑式临床试验中代表的实体截然不同。这些变化最终反映了ICC和WHO认可“MDS”和“AML”是基于形态学的术语，位于单一疾病谱系的两端。

基于基因组分区增强临床试验资格

在过去的几年里，该领域已经获得了关于MDS中特定基因突变预后的定量信息，范围从SF3B1（“最好”）到TP53（“最差”），这些是在当代血液病理学分类中获得尊重定义疾病实体的候选基因之一。ICC现在包含了包括“MDS-SF3B1”、“伴TP53突变的MDS”和“伴TP53突变的AML”在内的诊断，其中一些生物学定义已经取代了形态学限定的诊断（即MDS-SF3B1已取代MDS伴环形铁粒幼细胞（MDS-RS）。这些疾病亚组的真实面貌可能由突变状态代表，从而补充了形态学评估。基于2022年的分类系统，患者可以根据特定的基因组改变获得精细的疾病诊断，从而允许更精确的预后判断和个性化治疗干预（即罗特西普、eprenetapopt、magrolimab、sabatolimab等）。

临床试验资格对于需求最迫切的基因组亚组（如TP53突变MDS或AML）仍然至关重要，修订后的分类系统在首要诊断中承认了TP53等位基因状态。伴TP53突变的髓系肿瘤是ICC中的一个独特类别，可细分为MDS和AML，包括任何体细胞TP53突变且VAF > 10%或多打击TP53状态的患者。重要的是，伴TP53突变的髓系肿瘤位于ICC分层框架的顶部附近；这种分层分类有助于临床医生深入了解疾病的严重程度和治疗选择，包括提供临床试验的决定。一些重要的试验，包括最近报道的ENHANCE-2和ENHANCE-3，未能达到其主要终点，因此在首要诊断中承认突变TP53生物学是具有改变实践意义的。当代的临床试验入组通常涉及了解突变状态，因为某些突变的存在可能满足涉及靶向治疗的试验的纳入标准。

未来展望与新兴主题

当我们回顾过去50年的进展时，很明显，该领域在基于疾病个体发育并结合支配这些恶性肿瘤的分子肿瘤学原理对髓系肿瘤进行最佳分类方面获得了重要见解。经典的形态学疾病评估方法为最初的分类方案奠定了基础，现在这些方案已被细化以纳入关键的基因组和生物学特征。我们已经了解到恶性干细胞的行为通常不能反映传统的病理学类别。个体患者肿瘤的疾病异质性给早期WHO版本中组织良好的分类箱带来了麻烦。随着该领域继续减少对原始细胞计数的强调，其他新方法也开始获得关注，以帮助重新分类和预测髓系肿瘤的预后，这些方法值得进一步研究。

当前分类系统的未来修订可能受益于基于起源细胞或造血祖细胞的分区。白血病干细胞（LSC）生物学可能在这一概念中发挥作用，因为与大量恶性细胞相比，表征每个患者内的LSC组成可能更准确地定义疾病实体并预测疾病轨迹。整合关于起源细胞或突变顺序的信息可能是有价值的：这可能包括驱动突变是否起源于（或在内部繁殖）LSCs、常见髓系祖细胞或成熟髓系细胞的信息。例如，急性和慢性白血病所携带的致病突变通常源于不同的造血部位。为了解决这些问题，未来的实验室工作可能旨在整合表观遗传学、基因组学、转录组学和蛋白质组学数据，为每位患者提供个性化的服务，以改进疾病进程预测和治疗见解。在未来几年，可能需要单细胞技术来进行个体水平的起源细胞分类（图3）。

分类系统的未来修订可能受益于允许扩展患者临床试验资格的措辞或标准，特别是对于高危亚组患者。未来的迭代还应关注公平和包容的术语，可能考虑到基因组祖系。迄今为止的预后模型主要基于来自欧洲队列的患者，因此主要反映非西班牙裔白种人群，对其他种族多样化群体的适用性较差。人群或种族特异性基因组学可以在髓系肿瘤的预后中发挥作用，这些考虑将有助于确保未来十年在全球范围内实现公平的代表性和护理。

从床旁的角度来看，临床医生将受益于分类系统的统一，以实现无缝的患者护理。在所有血液学家中使用一个共同的系统将是有益的，特别是在涉及来自不同机构的多个血液学家的护理协作情况下。

修订分类方案的一个主要挑战在于疾病状态随治疗而变化的动态性。髓系肿瘤并非静态的，不同时间点的基因组状态会影响该时间点的干性、增殖潜力和对治疗的敏感性。一个人的基因组和/或表观基因组蓝图究竟如何转化为动态的细胞行为和形态学，是一个值得进一步研究的主题。可能需要血液病理学家、临床医生和实验室科学家之间的合作来帮助解决这些挑战。

总之，髓系肿瘤分类方案的五十周年纪念反映了该领域血液病理学家和临床医生的卓越努力。应赞扬几代血液病理学家在过去50年中进行的细致工作，帮助推动该领域向积极方向发展。历史也告诉我们，技术性诊断标准可能作为指导有用，但不应取代综合的临床判断。不可避免地，临床医生会遇到疾病特征跨越多个ICC或WHO亚型，可能无法归入一个明确类别的患者。随着临床基因组时代建立在WHO蓝皮书的重要基础上，可以期待在下一个时代为髓系肿瘤患者提供高价值的护理和改进的精准医疗。

参考文献

Patel, S.A., Bennett, J.M. The evolving nosology of myeloid neoplasms: the semi-centennial of the 1976 French-American-British classification. Leukemia (2025). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02746-9