9月11日，2025年拉斯克临床医学研究奖授予了在囊性纤维化研究中做出开创贡献的3位学者，他们分别是Michael Welsh、Jesús González以及Paul Negulescu。近期，发表在NEJM杂志的一篇文章，别强调了3位领军科学家的贡献，体现了基础科学与制药技术融合带来的变革性医疗进展。

囊性纤维化（CF）首次由Dorothy Andersen医生于1938年描述，其临床特征包括胰腺纤维化及囊性变、支气管扩张及厚重黏稠的气道分泌物导致的呼吸道阻塞。CF被归类为广泛性外分泌腺疾病，涉及肝脏、肠道、生殖道和汗腺等多种上皮组织。几十年来尽管出现了许多缓解症状的治疗手段，但疾病的根本病因及机制仍未明朗。 1989年，CFTR基因的发现标志着重大突破。CFTR编码一个跨膜氯离子通道，调控气道及其他外分泌上皮的离子运输和液体平衡。此后，科学家们识别了数百种不同的CFTR基因变异，揭示其多样性及复杂的致病机制。

CFTR功能与分子病理机制

CFTR蛋白作为上皮细胞的阴离子通道，调节气道表面液体和粘液的组成与性质。CFTR功能异常导致黏液异常浓稠，影响黏液纤毛清除机制，进而引发反复感染和慢性炎症。 Michael Welsh团队通过细胞培养和分子生物学研究，基于CFTR蛋白的折叠异常、离子通道门控缺陷等，将CFTR变异分为多种功能类别。其中最常见的F508del变异，导致蛋白折叠错误，细胞内被降解，无法正常表达于细胞膜上；而G551D变异则主要影响通道的开关功能。此分类为精准治疗策略提供理论基础。 通过低温培养或引入二级抑制突变等方法，研究人员成功修复部分CFTR折叠缺陷，这为药物筛选和机制研究奠定基础。

CFTR调节剂的发现与临床应用

面对修复CFTR蛋白的巨大挑战，Paul Negulescu和Jesus Gonzalez利用高通量筛选技术，结合创新的膜电位荧光探针和自动化机器人技术，成功筛选出可修复CFTR功能的小分子药物。 第一批进入临床的CFTR调节剂是针对G551D变异的“门控增强剂”ivacaftor，显著降低汗液氯化物浓度，改善肺功能，实现了病因学治疗的里程碑。随后，lumacaftor、tezacaftor、elexacaftor等纠正F508del蛋白折叠和运输缺陷的小分子相继问世，三药联合疗法极大提高了疗效，覆盖超过250种CFTR致病变异。 这些调节剂不仅针对特定CFTR缺陷发挥作用，还表现出意想不到的变构效应，惠及多种CFTR变异类型。监管部门也创新审批路径，支持基于体外模型的药物适应症扩展，极大便利了罕见变异患者的治疗选择。

现存挑战与未来展望

尽管CFTR调节剂大幅改善了大部分患者的预后，仍有部分患者因基因变异类型特殊、对药物反应不足或存在耐受性问题而获益有限。此外，药物价格和可及性仍是现实障碍。 未来研究方向包括开发新一代小分子、基于核酸的基因编辑和基因转移疗法，力求覆盖目前未被调节剂有效修复的CFTR缺陷。囊性纤维化研究领域的多方合作模式，彰显了基础科学、制药产业、基金组织及患者群体协同推进人类健康的巨大潜力。 目前，囊性纤维化患者的中位生存年龄已从过去仅数年大幅提升至约65岁，并有望随着早期干预和治疗策略的完善进一步延长。2025年Lasker-DeBakey奖对相关科学家的表彰，标志着这一领域的辉煌成就和未来前景。

结论

囊性纤维化的研究成功诠释了从病理学发现到分子机制解码，再到精准药物开发的完整转化医学路径。CFTR调节剂的问世不仅改变了疾病的治疗范式，更为复杂遗传疾病的靶向治疗树立了典范。未来，随着科学技术的不断进步，CF的治疗有望实现更广泛的个体化和更彻底的治愈。

原始出处

Sorscher EJ. Transformative Research in Cystic Fibrosis. N Engl J Med. Published online September 11, 2025. doi:10.1056/NEJMcibr2510197

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