随着社会老龄化和慢性疾病负担的增加，神经病理性疼痛（Neuropathic Pain, NP）作为一种难治性慢性疼痛，严重影响患者的生活质量。其发病机制复杂，涉及神经炎症和表观遗传调控等多个层面。超级增强子（Super-Enhancers, SEs）作为一类强效的顺式调控元件，在疾病发生中扮演关键角色，但其在NP中的作用尚不明确。

 近日，山东大学第二医院Peilong Li / Chuanxin Wang教授团队在本刊发表题为“Enhancer profiling uncovers Jmjd1c as an essential suppressor in neuropathic pain by targeting Socs3”的研究论文。该研究通过多组学联合分析，首次揭示Jmjd1c作为SEs调控的关键基因，通过去甲基化修饰激活Socs3表达，进而抑制JAK/STAT3通路，显著缓解NP进程，为NP的治疗提供了新的潜在靶点。

1.Jmjd1c在NP中表达下调且受SEs调控

研究人员首先通过建立SNI（spared nerve injury）诱导的NP大鼠模型，利用H3K27ac ChIP-seq和RNA-seq技术绘制了NP脊髓组织中的增强子图谱。结果显示，NP组织中H3K27ac信号强度显著低于假手术组，提示增强子活性整体下降。通过整合分析，鉴定出11个与SEs相关的差异表达基因，其中Jmjd1c表达显著下调，并在神经元中高表达。进一步使用BET抑制剂JQ1干预证实，Jmjd1c的表达依赖于SEs活性（图1）。

图1 Jmjd1c受到SEs的调控，并且存在于神经细胞中（原文中Figure 3）

2.KLF15通过结合Jmjd1c-SE激活其转录

为进一步探究Jmjd1c的调控机制，研究团队通过 motif 分析预测并验证了转录因子KLF15可结合至Jmjd1c的SE区域（E2和E3元件）。Luciferase报告实验和ChIP-qPCR结果均表明，KLF15能显著增强Jmjd1c的转录活性，而敲低KLF15则抑制其表达（图2）。

图2 KLF15在Jmjd1c-SE上富集，并促进Jmjd1c的表达（原文中Figure 4）

3.Jmjd1c过表达显著缓解NP行为并抑制炎症因子表达

通过鞘内注射过表达Jmjd1c的慢病毒，研究人员发现NP大鼠的机械痛阈（PWT）显著升高，自发痛行为（NSF）减少，同时炎症因子IL-6、TNF-α、IL-1β的表达水平明显下降。相反，敲低Jmjd1c则诱发假手术大鼠出现NP样行为（图3）。

图3 Jmjd1c在神经病理性疼痛的发展过程中起着抑制作用（原文中Figure 5）

4.Jmjd1c通过去甲基化修饰激活Socs3表达

机制研究表明，Jmjd1c作为一种H3K9去甲基化酶，可直接结合至Socs3启动子区域，降低H3K9me1修饰水平，从而促进Socs3转录。挽救实验进一步证实，过表达Socs3可逆转由Jmjd1c敲低引起的NP表型（图4）。

图4 Jmjd1c通过调节Socs3的表达来抑制NP的活性（原文中Figure 6）

5.Jmjd1c通过促进Socs3启动子区H3K9去甲基化抑制NP

机制研究表明，Jmjd1c作为H3K9去甲基化酶，可直接结合至Socs3启动子区域，降低H3K9me1修饰水平，从而促进Socs3转录。Western blot结果进一步显示，Jmjd1c过表达可显著抑制JAK2和STAT3的磷酸化（图5）。这些结果表明，Jmjd1c通过表观遗传机制激活Socs3，进而抑制JAK/STAT3通路，最终缓解神经病理性疼痛。

图5 Jmjd1c通过促进Socs3启动子区域的H3K9去甲基化来抑制神经病理性疼痛的发展（原文中Figure 7）

总之，本研究系统揭示了Jmjd1c–Socs3–JAK/STAT3信号轴在神经病理性疼痛中的关键作用。Jmjd1c受KLF15转录激活，通过去甲基化修饰促进Socs3表达，进而抑制JAK/STAT3通路，减轻神经炎症和疼痛行为。该研究不仅深化了对SEs在NP中调控机制的理解，也为开发靶向Jmjd1c或Socs3的镇痛药物提供了重要的理论依据和实验支持。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225000340

引用这篇文章：

Zhang L, Xie Y, Wang S, et al. Enhancer profiling uncovers Jmjd1c as an essential suppressor in neuropathic pain by targeting Socs3. Genes Dis. 2025;12(5):101545.