具有同源重组修复缺陷（HRD）的肿瘤可从聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）治疗中获益。然而，HRD的鉴定方法存在差异且具有争议。同源重组修复通路中的多个DNA修复基因可能与PARPi敏感性相关，目前正在开展研究以鉴定可预测对PARPi反应的生物标志物。本文报告 1 例表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的转移性肺腺癌伴胚系PALB2突变患者，该患者接受了氟唑帕利（一种口服PARPi）治疗。治疗取得了令人惊喜的效果，持续超过 4.5 个月。我们的研究提供了证据，表明伴胚系PALB2突变的转移性肺腺癌可从PARPi治疗中获益，从而改善患者预后。

背 景

PALB2（BRCA2的伴侣和定位蛋白）是BRCA1-PALB2-BRCA2复合体的组成部分，该复合体为同源重组修复（HRR）通路的一部分，对基因组稳定性和细胞周期调控至关重要。研究发现，PALB2缺陷不仅可导致同源重组修复缺陷（HRD），还会增加乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的发病率，但在肺癌中罕见报道。HRD是HRR通路的功能障碍，可由多种因素引起，包括HRR基因突变（如BRCA1/2、PALB2、CDK12、RAD51、CHEK2、ATM）、BRCA1启动子甲基化以及环境因素引起的BRCA1/2表达下调。具有HRD的恶性肿瘤可从聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）治疗中获益。最知名且证据最充分的HRD生物标志物是BRCA1/2致病性变异，然而其他HRR基因突变也可导致HRD表型。因此，研究除BRCA1/2外的HRR相关基因在PARPi疗效中的预测价值至关重要。本文报告 1 例胚系PALB2突变的转移性肺腺癌患者，该患者对PARPi治疗有反应。

病 例

患者男，61 岁，中国人，无吸烟史，因咯血和干咳 3 个多月就诊，无癌症家族史。胸腹部及盆腔增强计算机断层扫描（CT）显示右下肺叶有一 8.6×4.8 cm的肿块，同时伴有右肺门淋巴结、纵隔淋巴结及双肺转移。血清肿瘤标志物显示癌胚抗原（CEA）和糖类抗原125（CA125）升高，分别为 66.27 ng/ml和 56.05 U/ml。根据右肺肿块的CT引导下经皮肺穿刺活检结果，诊断为肺腺癌。分子检测显示表皮生长因子受体（EGFR）突变，即p.Gly719Ala（p.G719A）和p.Gly709Lys（p.G709L）。未检测到ALK和ROS1融合。患者于 2018 年 8 月 20 日开始接受阿法替尼 40 mg每日一次治疗。因频繁腹泻，1 个月后将阿法替尼改为埃克替尼。首次服用埃克替尼 4 个月后观察到最佳疗效，右肺肿块缩小 47%，达到部分缓解（PR），治疗持续至 2019 年 2 月 25 日。肺肿块增大 34%，提示明显进展；因此，改为阿法替尼 30 mg每日一次治疗。阿法替尼治疗的无进展生存期（PFS）为 28 个月，2021 年 6 月，患者出现吞咽困难、肝淤血及下肢水肿。CT显示肿瘤明显增大，在下腔静脉内形成血栓，侵犯纵隔并压迫食管。因患者拒绝再次活检，给予贝伐珠单抗联合培美曲塞及卡铂治疗。1 个周期化疗后，水肿及吞咽梗阻明显改善，2 个周期后肿瘤缩小 65%。6 个周期联合化疗后，给予贝伐珠单抗联合培美曲塞及肺部肿瘤局部放疗，病情一直稳定至 2022 年 9 月。2022 年 9 月 27 日CT扫描显示肺部肿瘤再次增大。然而，由于身体状况恶化，患者不愿继续化疗。鉴于现有所有治疗方案疗效不佳，对患者血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行了下一代测序（NGS）。NGS结果显示胚系PALB2 c.2920_2921delAA（p.K974Efs*5）突变和体细胞ERBB4 c.2853G>C（p.M951I）变异，变异丰度为 0.9%。初始分子检测中发现的EGFR G719A和G709L突变在此NGS检测中均未检出。患者于 2022 年 11 月开始接受氟唑帕利（一种口服PARPi）治疗，150 mg每日两次。2 个月后右肺肿块缩小 15%。截至 2023 年 3 月 20 日，氟唑帕利治疗的无进展生存期（PFS）达到 4.5 个月，肿瘤仍处于控制中。图1显示了治疗过程中的CT变化。

▲图1 患者整个临床病程中的CT扫描影像

讨 论

本病例报告展示了聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）在 1 例伴胚系PALB2突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的显著疗效。同源重组修复（HRR）通路中的多个DNA修复基因可能与PARPi敏感性相关；然而，并非所有DNA修复缺陷患者都会从聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制中获得临床获益，目前正在尝试鉴定可预测对PARPi反应性的生物标志物。仅有病例研究显示PARPi在转移性NSCLC中有效；然而，这些病例均涉及BRCA1/2变异。据研究人员所知，这是首篇描述PARPi在PALB2突变患者中疗效的病例报告。

同源重组修复（HRR）和PARP修复是两个重要的DNA损伤修复系统，分别参与双链和单链损伤修复。PARPi可阻止肿瘤细胞修复单链DNA损伤，而具有同源重组修复缺陷（HRD）的肿瘤细胞的双链DNA修复过程存在缺陷，从而产生“合成致死”效应。

因此，可以推断，同源重组修复缺陷（HRD）以及引起DNA断裂的药物可从PARPi治疗中获益。研究表明，同源重组修复（HRR）基因突变可能与对PARPi的不同敏感性相关。卵巢癌和乳腺癌的临床试验表明，与无BRCA或HRR变异的患者相比，非BRCA同源重组修复基因突变可带来与BRCA突变相似的无进展生存期（PFS）和总生存期获益。然而，由于非BRCA同源重组修复变异相对罕见，这些研究将所有HRR基因合并分析，因此无法确定任何特定HRR基因的重要性。有报道称，晚期前列腺癌中的纯合BRCA2突变、PALB2双等位基因缺陷以及ATM免疫组化表达缺失均与对PARPi的反应相关，所有这些均与PARPi的临床获益相关。Reiss等人报道，卢卡帕利对伴BRCA1、BRCA2或PALB2胚系突变的铂敏感晚期胰腺癌是一种有效治疗方法。已有报道称，伴胚系BRCA1/2变异的肺癌患者可从PARPi中获益；然而，非BRCA同源重组修复基因尚未见报道。

参考文献：

Zhu C, Xu P, Li L, Wei H. Response to PARP inhibitor in EGFR-tyrosine kinase inhibitor-resistant metastatic lung adenocarcinoma with germline PALB2 mutation. Anticancer Drugs. 2025 Jul 1;36(6):518-520. doi: 10.1097/CAD.0000000000001712. Epub 2025 Mar 4. PMID: 40029391.