胃癌是全球发病率和致死率较高的恶性肿瘤之一，当前晚期胃癌的5年生存率仍然较低，且现有的手术、化疗和靶向治疗方案存在疗效有限、副作用大及耐药等问题，亟需寻找新型、安全有效的治疗手段。传统中药作为天然药物资源，在抗癌药物开发中占有重要地位，约60%的抗癌药物源自天然产物。长胡椒作为传统中药，长期用于治疗消化系统疾病及肿瘤，但其具体抗胃癌的分子机制尚未明确。 近年来，肿瘤代谢重编程和肠道菌群与癌症进展的关系日益受到关注。癌细胞常表现出脂质代谢异常以支持快速增殖，而肠道菌群通过调节免疫及代谢产物影响癌症发展和治疗反应。胡椒碱作为长胡椒中的主要活性生物碱，已报道具有多种药理活性，但其在胃癌中的靶点和机制尚未系统研究。

本研究首次通过整合代谢组学、肠道微生物组学、网络药理学及分子生物学方法，系统揭示了传统中药长胡椒及其主要活性成分胡椒碱在胃癌治疗中的多维机制。研究发现，长胡椒通过调控脂质代谢通路及肠道菌群组成，显著抑制胃癌细胞生长，其中ACOT1作为关键分子靶点，介导了其抗癌效应。该多组学研究不仅深化了对传统药物抗癌机制的理解，也为胃癌的靶向治疗提供了新的思路和潜在候选药物。

研究人员构建了集体内胃癌异种移植模型、血浆代谢组学、肠道微生物16S测序、质谱及网络药理学分析为一体的多组学研究框架。首先在小鼠胃癌模型中评估了长胡椒不同剂量的抗肿瘤效果，并与一线化疗方案比较。随后利用代谢组学分析血浆代谢物变化，重点关注脂质代谢通路。肠道微生物组分析评估长胡椒对菌群结构和多样性的影响。通过LC-MS鉴定血浆中长胡椒成分，结合TCMSP数据库及多数据库交叉筛选，推测潜在靶点并进行生物信息学分析。最后采用Western blot、RT-qPCR、细胞热变性实验（CETSA）、分子对接及分子动力学模拟验证关键靶点ACOT1与胡椒碱的相互作用及功能。

研究结果

1、长胡椒在胃癌小鼠模型中表现出剂量依赖性显著抑瘤效果，高剂量组肿瘤体积缩小约50%，优于传统化疗组合（L-OHP+5-FU），且无明显毒副反应，体重变化及主要脏器组织学未见病理损伤。

图：胡椒碱在活体水平重塑代谢编程

2、血浆代谢组学显示长胡椒显著调控脂质代谢相关通路，脂肪酸生物合成及脂质代谢相关代谢物显著变化。RT-qPCR验证脂质代谢关键转录因子SREBP1和PPARγ表达下调，提示长胡椒通过脂质代谢重编程发挥抗癌作用。

3、肠道微生物组分析发现长胡椒显著改变肠道菌群结构，尤其减少了与胃癌及炎症相关的Deferribacterales等特定菌群，但不影响微生物多样性，表明其安全性较高。

4、多元组学整合分析揭示肠道菌群与代谢物之间存在显著相关性，表明长胡椒调控代谢与肠道菌群相互作用，协同发挥抗癌效果。

图：通过代谢重编程鉴定ACOT1为胡椒碱介导的胃癌治疗中的关键靶点

5、通过代谢物-蛋白质网络和TCGA数据库分析，ACOT1（脂酰辅酶A硫解酶1）被鉴定为关键靶点，其高表达与胃癌患者不良预后相关。长胡椒处理显著下调小鼠肿瘤中ACOT1的mRNA和蛋白表达。

6、LC-MS鉴定血液中主要活性成分为胡椒碱，CHM-FIEFP算法显示其与胃癌治疗高度相关。网络药理学和分子对接分析显示胡椒碱与ACOT1具有良好的结合能力，分子动力学模拟表明复合物稳定。CETSA验证胡椒碱直接作用于ACOT1，提高其热稳定性。

图：胡椒碱治疗胃癌机制的示意图

7、功能性实验中，ACOT1敲低显著增强胃癌细胞对胡椒碱的敏感性，抑制细胞增殖。RT-qPCR显示胡椒碱及ACOT1敲低均下调SREBP1和PPARγ，确认“胡椒碱-ACOT1-脂质新生调控轴”的存在。

8、量子化学DFT计算揭示胡椒碱分子结构的电子分布特点及反应活性位点，为其与ACOT1的相互作用提供分子层面解释。

结论

本研究首次系统揭示了长胡椒通过其主要活性成分胡椒碱，靶向ACOT1，调控脂质代谢通路和肠道菌群，从而实现对胃癌的多维抑制。该“成分-靶点-通路”机制不仅丰富了传统中药抗癌的科学内涵，也为胃癌提供了新的治疗靶点和候选药物。未来需开展临床试验验证其临床疗效，同时探索与现有疗法的联合应用潜力。

原始出处

Pan B, Liu L, Wang X, et al. Multi-omics analysis reveals ACOT1 as the key target of piperine in Piper Longum-mediated gastric cancer treatment. Chin Med. 2025;20(1):133. Published 2025 Aug 25. doi:10.1186/s13020-025-01186-y