SF3B1基因突变（尤其是K700E热点突变）常见于骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML）等血液系统恶性肿瘤。尽管已知该基因在剪接中的作用，但SF3B1突变驱动血癌的具体机制仍不明确。现有小鼠模型在重现人类疾病全谱（尤其是患者中观察到的转录失调）方面存在局限性，这一空白凸显了开发替代模型以更好理解SF3B1突变致癌效应的必要性。

为了阐明这一机制，来自美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的殷善叶博士、美国哈佛大学医学院的邓文君博士和华东师范大学药学院的薛梦竹博士等联合开展研究，在本刊发表题为“SF3B1^K700E-Driven Transcriptional Alterations in Hematopoietic Progenitors Underlie Blood Cancer Pathophysiology”的文章。该研究的第一作者是薛梦竹博士。殷善叶博士团队的安建红博士和胡二强博士对本文亦有贡献。该研究通过基因编辑和转录组技术证实了SF3B1^K700E突变会导致红白血病和剪切小体关键基因剪切模式及表达水平的改变，其中TMEM14C基因3'剪接位点的错误剪接事件有望成为MDS的早期诊断标志物。

作者采用CRISPR基因编辑技术将SF3B1^K700E突变引入人胚胎干细胞（ES）（图1A），通过转录组分析揭示该突变可导致多种错误剪切事件的发生（图1B）。既往研究表明，SF3B1突变通常与3’ss错误剪切事件密切相关。与之一致的是，本研究鉴定出多个SF3B1^K700E诱导的隐性3'剪接位点使用事件（图1C）。受影响的基因包括与红系分化相关的FOXRED1、TMEM14C、PPOX和STAU1基因，参与RNA加工的THOC1基因及经典的SF3B1剪接靶点DVL2基因，并以DVL2的3’ss错误剪切事件为例进行了实验验证（图1D）。这些3’ss错误剪切事件所关联的基因在各类造血细胞表达的组织特异性基因中呈现高度富集（图1E）。以上结果表明，SF3B1^K700E突变诱导了血癌关键基因错误剪切事件的发生，或可解释为何SF3B1^K700E突变与血癌存在显著关联。

接下来的体外诱导造血祖细胞（HPC）分化实验及转录组分析表明，SF3B1^K700E突变可导致HPC中红白血病和剪切小体关键基因表达水平的改变，例如LDHA和C1QBP。单细胞转录组分析表明，这些基因在SF3B1野生型和突变型的MDS病人（图1F）及MDS和继发性AML病人（图1G）的多种造血细胞类型中表现出显著的差异表达。同时，年轻与老年健康供者之间、以及他们与MDS患者相比，其造血细胞类型的组成比例也呈现出显著差异（图1H）。

图1. SF3B1^K700E突变诱导的转录失调事件与MDS和AML密切相关

总而言之，本研究证实了ES/HPC模型可作为研究SF3B1K700E突变诱导转录失调事件的可靠平台，并发现该突变会改变红白血病和剪接小体关键基因的剪接模式及表达水平。这种创新方法能够在受控的非癌变背景中研究该突变的影响，规避永生化癌细胞系中存在的混杂因素。本研究为揭示SF3B1突变如何改变造血相关基因表达模式并推动血癌早期发展提供了关键见解。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225002648

引用这篇文章：

Xue M, An J, Hu E, et al. SF3B1K700E-Driven Transcriptional Alterations in Hematopoietic Progenitors Underlie Blood Cancer Pathophysiology. Genes Dis. In Press.