急性早幼粒细胞白血病（APL）以t(15;17)染色体易位产生的PML-RARA融合基因为特征，ATRA和砷剂（如三氧化二砷[ATO]）的应用使其成为可治愈的白血病。RIF（复方黄黛片）是一种中药复方制剂，主要含雄黄、青黛、丹参、太子参。研究表明RIF联合ATRA或化疗治疗APL的疗效不劣于ATO方案，且具有治疗费用更低、住院时间更短、对肝功能影响更小等优势。但既往研究多集中于成人，儿童中的应用数据有限，且RIF的最佳口服剂量和疗程存在差异。

因此学者开展研究，旨在评估CCCG-APL-2017方案（基于ATRA和RIF）治疗儿童APL的疗效、长期生存率和不良反应，近日发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张丽主任医师、山东大学齐鲁医院鞠秀丽主任医师、上海儿童医学中心王卓主治医师为共同通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）常丽贤副主任医师、四川大学华西第二医院高举主任医师、重庆医科大学附属儿童医院雷小英主治医师、广州妇女儿童医疗中心何映谊主任医师为共同第一作者。

研究方法&结果

研究方法：新诊断的APL患者接受基于RIF和ATRA进行巩固治疗的CCCG-APL-2017方案。研究旨在评估无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。

患者特征： 共纳入20家中心的200例患儿，根据初诊WBC计数分为LR组（WBC < 10×10⁹/L, n=118）和HR组（WBC ≥ 10×10⁹/L, n=82）。1例LR组患儿因提前3个月停药退出，最终199例完成治疗和随访。两组基线特征除WBC和外周血原始细胞比例外均无显著差异。

砷浓度： 口服RIF（60 mg/kg/天）7天后血浆砷浓度趋于稳定（平均0.74 μmol/L），停药14天后恢复至接近用药前水平。

总生存期（OS）： 全部患者的6年OS率为99.5%。LR组为100%，HR组为97.6%（2例死亡：1例诱导期脑出血，1例巩固期败血症）。两组无统计学差异。

无事件生存期（EFS）： 全部患者的6年EFS率为98%。LR组为98.3%（2例复发），HR组为97.6%（2例死亡）。两组无统计学差异。复发患儿经HR方案治疗后获得长期生存。

PML/RARA基因转阴： 首次巩固治疗后，所有LR组患者和除1例外的所有HR组患者（该例经第二次巩固治疗后转阴）达到PML/RARA融合基因阴性。

分化综合征（DS）： 诱导治疗期间DS总发生率为38.7%（77/199），LR组34.2%，HR组45.1%。所有DS均为不确定等级，无DS相关死亡。WBC和血小板（PLT）水平与DS发生相关。此外，研究还开发了一个包含关键临床变量（基线WBC、基线HB、基线PLT、化疗持续时间和感染状态）的列线图，用于预测DS的风险。

治疗毒性： 诱导期主要毒性为血液学毒性（3-4级贫血89.9%，中性粒细胞减少90.95%，血小板减少86.9%）。弥散性血管内凝血（DIC）发生率为37.2%（3-5级占15.1%，1例5级DIC伴颅内出血死亡）。出血发生率为36.2%（3-5级占5%），HR组更高。血栓发生率为2%。仅6%患者出现1-2级QTc间期延长。7%患者出现3级ALT/AST升高，6.5%出现1-2级高胆红素血症。巩固维持期，HR组（使用伊达比星）的血液学毒性、心脏毒性、肝毒性、恶心呕吐和感染性发热发生率高于LR组。

感染：感染被分为两类。第一类是与明确感染灶相关的发热，如口腔、肺部或血液感染。第二类是孤立发热，即在粒细胞减少期间发生的发热，且排除了DS。在诱导治疗期间，感染的总发生率为76%，HR和LR组之间没有显著差异。在感染部位中，肺部感染最为常见。

基因突变：在138例获得基因突变数据的患者中，在104名患者中检测到了基因突变，34名患者突变阴性。FLT3-ITD和FLT3-TKD突变在HR组发生率更高（ITD: 36.5% vs 13.3%; TKD: 30.2% vs 10.7%）。这些基因突变与DS发生无显著相关性，且突变患者无复发或死亡。富集分析显示这些突变基因主要与血细胞分化等功能相关。

阿糖胞苷使用：81.8%的DS患者和54.9%的非DS患者使用了阿糖胞苷(p < 0.001)。使用阿糖胞苷的患者OS和EFS有更优趋势。

总结

本研究证实，口服RIF（60 mg/kg/天）可在儿童中达到有效且稳定的血砷浓度。基于ATRA和RIF的CCCG-APL-2017方案治疗儿童APL疗效卓越（6年OS 99.5%, EFS 98%），与含ATO方案相当，且更为便捷和经济。推荐RIF剂量为60 mg/kg/天，用药3-4周后停药休息2-3周。诱导治疗期间将WBC控制在30×10⁹/L以下（而非50×10⁹/L）有助于降低DS风险。HR组整体毒性高于LR组。FLT3-ITD/TKD突变与高WBC相关，但与复发无关。

参考文献

Chang, L., Gao, J., Lei, X. et al. A multicenter single-arm clinical study of Chinese children’s cancer group-acute promyelocytic leukemia-2017 (CCCG-APL-2017) protocol. Sig Transduct Target Ther 10, 267 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02353-1