摘  要 

目的　分析肺移植后急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）的危险因素并建立预测模型。方法　本研究的数据来源于美国器官资源共享网络（UNOS）数据库，纳入2015—2022年间接受单侧或双侧肺移植的患者，分析患者在术前和术后的多项临床特征。结合随机森林算法和最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归，筛选出与肺移植术后ARF发生相关的关键因素，并据此建立列线图模型。在训练集和验证集中分别评估模型的预测性能，并使用受试者工作特征曲线和曲线下面积（area under the curve，AUC）等指标对模型的效果进行验证和比较。结果　纳入15 110例肺移植患者，其中男6 041例、女9 069例，中位年龄为62.00（54.00，67.00）岁。结果表明，术后肾透析与未透析患者术前肺部诊断、预计肾小球滤过率、机械通气、术前是否在ICU接受治疗、体外膜肺氧合支持、术前2周是否感染、Karnofsky功能状态评分、在等待名单上的时间、双肺移植、缺血时间差异均具有统计学意义（P<0.05）。通过随机森林和LASSO回归筛选出与肺移植后ARF相关的5个变量（受体预计肾小球滤过率、术前在ICU治疗、使用体外膜肺氧合、双肺移植和缺血时间），建立了列线图模型。模型评估结果显示，所构建的预测模型在训练集和验证集中均具有较高的准确性，且AUC值表现良好，验证了该模型的有效性和可靠性。结论　根据肺移植后ARF常见的危险因素，开发了一个效能良好的预测模型，具有一定的临床应用价值。

正  文

迄今为止，肺移植（lung transplantation，LTx）仍是治疗终末期肺疾病的唯一有效手段[1]。全球每年进行4 000多例LTx手术，且数量在不断增加。尽管在手术技术、器官保存及围术期管理等方面取得了一定进展，LTx后移植物功能和长期结局依旧落后于其他实体器官移植[2]。据国际心肺移植（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）登记处的数据显示，成人LTx后的中位生存期仅6年[3]。其中，急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）是LTx后常见的并发症之一，发生率高达65%[4]。ARF的严重程度显著影响移植物的功能和患者术后转归[5-6]。因此，识别和规避导致ARF的危险因素至关重要。

LTx后ARF和慢性肾脏病的确切发生机制尚不完全清楚，目前普遍认为是多种因素参与其中的一种复杂生理过程[7]。既往研究[8-9]已经逐步揭示ARF的多个独立危险因素，包括体重指数（body mass index，BMI）、免疫抑制剂的使用以及机械通气时间等。然而，在临床实践中，移植科医师面临如何综合考虑这些因素来预测和管理ARF发生和进展的挑战。

近年来，随着统计理论和计算能力的提升，机器学习技术获得了广泛应用和关注[10]。特别是深度学习和自动智能等技术，已经在医学领域展示出巨大的潜力，并得到越来越多临床医师的认可[11]。其中，随机森林（random forest，RF）作为机器学习常用的方式之一，已广泛应用于各类疾病预测模型的构建中。RF是一种基于多个决策树的集成模型，避免了单个决策树可能出现的错误或过拟合等问题。同时，能够较为直观地评估各项临床特征的重要性及高效处理多维数[12-15]。本文基于美国器官资源共享网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）数据库，采用RF结合最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归的方法，旨在开发和验证一种新的模型，用于预测LTx后ARF的风险。这一模型不仅有助于提高ARF的早期诊断和干预能力，还为优化临床资源分配提供了重要的参考依据。

1 资料与方法

1.1   数据来源

本研究为回顾性队列研究，数据来源于UNOS数据库。UNOS数据库广泛用于移植领域的研究，涵盖了美国所有器官移植中心的数据[16]。从器官获取和移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）和UNOS下载2015—2022年接受LTx的患者相关数据。纳入标准：单侧或双侧LTx≥18岁的患者。排除标准：（1）多器官联合移植；（2）既往有器官移植史；（3）临床资料不全者。由于UNOS数据库的公开性，我们团队通过提交在线申请，已通过在线审查并获得该数据库的使用许可[17]。

1.2   研究内容

通过查阅相关文献并分析UNOS数据集，获取与LTx相关的临床资料，包括受者的年龄、性别、种族、肺部术前诊断、BMI、肺分配评分（Lung Allocation Score，LAS）、吸烟史、糖尿病史、预计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、机械通气史、移植前是否在重症监护室（intensive care unit，ICU）接受治疗、是否使用体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、移植前2周是否感染、Karnofsky功能状态（Karnofsky Performance Status，KPS）评分等。根据KPS评分将患者功能分为3个层次：＞70分、50～70分和＜50分。＞70分表明患者整体健康状况较好，能够在大部分时间内进行一些自我照顾的活动，不需要持续的全天候护理和监护。50～70分表明患者整体健康状况有所下降，但仍能进行一些自我照顾的活动，需要一定程度的帮助和监护。＜50分表明患者整体健康状况严重受损，需要持续的全天候护理和监护[18-19]。

同时考虑供者的年龄、糖尿病史、高血压史、吸烟史、BMI等因素。此外，还研究了受者在等待名单上的时间、是否进行双侧移植以及缺血时间等变量。本研究的主要结局为LTx后短期内是否需要透析的ARF。由于UNOS数据库中仅有肌酐的具体数值，本研究采用慢性肾脏病流行病学协作公式计算eGFR。

1.3   统计学分析

使用R软件4.2.3版本（R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria）进行统计学分析。计数资料采用频数和百分比（%）描述，使用χ2 检验比较组间差异，等级资料采用秩和检验。对不符合正态分布的计量资料使用中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］进行描述，采用Mann-Whitney U检验比较组间差异。通过RF评估筛选临床特征变量的重要性，并结合LASSO回归确定最佳的变量选择数目，以确定建立预测模型过程中纳入的变量。整体研究人群按7∶3的比例随机分为训练集和验证集，利用训练集建立列线图预测模型，并以验证集进行内部验证。评估列线图的性能使用一致性C-index、受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线、校准曲线等方法。双侧P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1   围术期资料

共纳入15 110例符合筛选标准的LTx患者。临床基线资料见表1～2。受者的中位年龄为62.00（54.00，67.00）岁，其中术后接受透析的ARF患者1 180例，未接受透析的患者13 930例。女性受者占60.02%（n=9 069）。白裔受者比例最高，占77.68%（n=11 738），黑裔和西班牙裔受者比例相似，分别为9.62%和9.34%。术前诊断以肺纤维化为主（n=6 763，44.76%），其次为慢性阻塞性肺疾病（n=3 104，20.54%）。受者中有糖尿病史的占19.07%（n=2 881）。术前机械通气、移植前在ICU接受治疗、接受ECMO及术前2周内发生感染的患者分别占9.02%（n=1 363）、12.89%（n=1 947）、7.60%（n=1 149）和9.27%（n=1 400）。KPS评分为50～70分和<50分的患者占比分别为51.13%和45.57%。

受者在手术等待名单上的中位时间为45.00（14.00，139.00）d。大多数LTx患者（n=11 373，75.27%）接受了双肺移植。此外，术后透析患者的缺血时间显著长于未透析患者（6.03 h vs. 5.28 h，P<0.01）。透析患者与未透析患者在术前肺部诊断、eGFR、机械通气、移植前是否在ICU治疗、术前使用ECMO、移植前2周是否感染、KPS评分、在器官移植手术等待名单上的时间、是否双肺移植方面差异有统计学意义（P＜0.05 ）。

供者的中位年龄为33.00（24.00，46.00）岁，有吸烟史的比例为7.45%（n=1 125）。透析受者与未透析受者的供者年龄差异具有统计学意义（P=0.01）。

2.2   筛选变量

根据7∶3的比例将研究人群分为训练集（n=10 577）和验证集（n=4 533）。在训练集中，进行了单因素logistic回归分析（表3），筛选出具有统计学意义（P≤0.05）的变量，包括：受者肺部术前诊断、eGFR、机械通气史、移植前是否在ICU治疗、ECMO使用、移植前2周内是否发生感染、KPS评分、是否进行双肺移植以及缺血时间。这些变量将用于进一步的分析和建模，以探讨其对LTx术后是否需要透析的影响。

2.3   变量重要性分析

利用R语言中的“RandomForest”包对筛选出的9个变量进行了RF分析，以评估其重要性。通过计算剔除各变量后的模型均方误差增加（increase in mean squared error，IncMSE），确定各变量的重要性。%IncMSE值越大，表明该变量在影响因素中的重要性越高[20]。获得%IncMSE后，利用R语言中的“ggplot2”包绘制变量的重要性排序。从大到小，变量的重要性依次为：使用ECMO、eGFR、双肺移植、机械通气、移植前在ICU治疗、缺血时间、移植前2周感染、术前肺部诊断、KPS评分（附件图1）。

2.4   变量筛选及建模

利用LASSO回归方法对上述9个变量进行进一步筛选（图1），最终选择了5个非零系数的变量，这些变量被视为对模型具有显著贡献（表4）。因此，在建模分析中最终纳入了这5个变量，以探索其对于LTx后是否需要透析的影响。

图1　LASSO 回归分析

a：LASSO 回归变量选择路径图；b：LASSO回归的交叉验证图；LASSO：最小绝对收缩和选择算子

2.5   模型构建与验证

利用eGFR、移植前在ICU治疗、ECMO、双肺移植、缺血时间这5个关键变量构建了列线图（图2）。该预测模型的C指数为0.769，表明其在预测LTx后是否需要透析方面具有较好的判别能力。进一步通过ROC曲线和校准曲线对该模型进行评估（图3）。结果显示，模型表现良好，ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）显示出其较高的诊断准确性，而校准曲线表明模型的预测与实际观察结果基本吻合。因此，该模型展现出在临床实践中有一定的应用潜力和价值。

图2　列线图预测模型

eGFR：预计肾小球滤过率；ECMO：体外膜肺氧合

图3　ROC曲线和校准曲线评估模型

a：训练集和验证集的ROC曲线；b：训练集校准曲线；c：验证集校准曲线；ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积

３ 讨论

本研究利用RF和LASSO回归方法对UNOS数据库中LTx后ARF的危险因素进行了分析，并对这些危险因素的重要性进行了排序。基于此分析结果，构建了一个包含关键变量的列线图预测模型。该模型经过评估，显示出良好的效能和一定的临床应用价值。此外，本研究构建的预测模型在效能上优于已发表的类似研究[21-22]。

肾功能不全是LTx后常见的并发症之一，通常与移植后的短期和长期死亡率密切相关[23]。国内一项单中心回顾性分析[24]显示，LTx后的ARF发病率为45.3%，低于美国的65%，其中，术后需要接受连续性肾脏替代疗法的患者占比为20.9%。尽管在LTx治疗方面取得了一定进展，过去几十年中，LTx后罹患ARF患者的预后并未显著改善[25]，既往已有相关综述及研究[5,26]对LTx后肾功能不全进行了总结，本研究主要利用UNOS数据库，构建了一个预测术后ARF风险的列线图，旨在为临床医师制定预防策略提供参考。

单因素logistic回归分析显示，受者肺部术前诊断、eGFR、机械通气、移植前在ICU治疗、术前使用ECMO、移植前2周感染、KPS评分、双肺移植和缺血时间是影响LTx后ARF的重要危险因素。通过RF方法对这些危险因素的重要性进行排序，结果依次为：ECMO、eGFR、双肺移植、机械通气、移植前在ICU治疗、缺血时间、移植前2周感染、肺部诊断、KPS评分。

术前使用ECMO对移植受者的肾功能保护具有双重作用，这一干预措施既可能带来有益的肾脏保护效应，同时也存在潜在的风险。在血流动力学极不稳定的情况下，ECMO能够有效改善全身器官灌注和氧合，从而减轻肾脏因缺血、缺氧引发的急性损伤。一项回顾性研究[26]显示，接受ECMO或体外循环的LTx成年患者并不会增加肾功能不全的风险。然而，包括ECMO启动后的缺血-再灌注损伤、人工膜与血管接触引起的微血管功能障碍和内皮损伤[27]及高泵速和血管内溶血也是导致肾功能不全的重要机制之一[28]。既往研究[29]显示，基线肌酐水平较高的患者在LTx后面临快速肾功能丧失的风险，难以耐受血流动力学变化或药物引起的肾毒性损伤。因此，低eGFR患者在LTx后更易发生ARF。双肺移植也增加了术后ARF的风险，这可能与手术时间延长、ECMO使用增加、出血风险高及输血需求多等因素有关。此外，双肺移植延长了缺血-再灌注的时间[28]。缺血时间与缺血-再灌注损伤密切相关，术后移植肺常出现透光度降低的肺水肿现象。为了应对这一情况，LTx监护医师通常采取限制液体摄入和增加利尿剂剂量的策略。然而，血容量不足导致的肾血管收缩会加重肾灌注不足，从而导致肾损伤[30]。缺血-再灌注还会通过氧化应激、炎症反应、细胞内钙超载、微循环障碍、线粒体功能障碍及肾小管上皮细胞和内皮细胞损伤等机制引发肾功能不全，这些机制相互作用最终导致肾功能急性下降[31]。研究[32]表明，术前肺部诊断是LTx后肾功能不全的独立危险因素之一。囊性纤维化、特发性肺纤维化和结节均已被证明是LTx后肾功能不全的预测因子。值得一提的是，KPS评分被认为是影响LTx后ARF的危险因素，研究[33]显示，KPS评分越高，术后发生ARF的几率越低。KPS评分是一种衡量患者功能状态的工具，主要用于评估患者在疾病过程中的活动能力和自理能力。考虑到高KPS评分表示患者在手术前有更好的健康状况和较少的功能障碍，这可能是导致高KPS评分患者术后ARF发生较少的原因[34]。

本研究存在一定的局限性。首先，UNOS数据库未提供详细的临床信息，例如术中ECMO转换时间、术中输血量及他克莫司血药浓度等。此外，本研究纳入的临床特征有限，诸如疾病病程、体外循环时间及术中是否出现平均动脉压<60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）等因素均与术后肾功能急剧下降密切相关，但未被纳入分析之中。其次，回顾性研究本身不可避免地存在选择偏倚。最后，尽管UNOS数据库中包括部分亚裔人群，但基于该数据库构建的列线图模型能否在中国人群中适用仍需进一步验证。

利益冲突：无。

作者贡献：陈胜负责数据分析和论文撰写；潘晨负责论文设计、审阅；张丙正负责数据整理、分析；李少翔负责相关图表绘制；矫文捷对文章的知识性内容作批评性审阅。

本文附件图1见本刊网站电子版。