骨关节炎（OA）是以关节软骨退变、软骨下骨重塑及炎症反应为特征的疾病，全球超过5亿人受其影响，主要表现为关节软骨的进行性退化和功能障碍。虽然目前临床上多采用镇痛和改善关节功能的对症治疗，但缺乏针对病理机制的有效药物。近年来，天然产物及其衍生物在抗炎和抗氧化领域表现出良好潜力。丹参酮IIA是一种从丹参中提取的活性成分，其水溶性衍生物丹参酮ⅡA磺酸钠（STS）具有更好的生物利用度和安全性，已在多种疾病模型中展现出抗炎和抗氧化作用，但其在OA中的具体作用机制尚未明确。

本文首次系统探讨了STS在OA中的治疗潜力及其分子机制。研究发现STS能够通过激活去乙酰化酶SIRT1，促进对NF-κB信号通路关键亚单位p65在K310位点的去乙酰化，进而抑制炎症反应和铁死亡过程，有效减轻软骨细胞的损伤和死亡，为OA患者提供了新的治疗策略。

本研究采用体外和体内相结合的方法探讨STS的作用机理。体外实验中，第一代小鼠软骨细胞通过白细胞介素-1β（IL-1β）刺激建立OA模型，利用MTT法确定STS的最适浓度为100 μM。通过实时定量PCR评估基因表达变化，利用蛋白质免疫印迹和免疫共沉淀技术研究NF-κB p65的去乙酰化及其调控蛋白SIRT1的作用。进一步采用电子显微镜观察细胞铁死亡形态变化，免疫组化及ELISA检测炎症因子表达。体内实验中，采用医学上经典的内侧半月板不稳定（DMM）手术建立小鼠OA模型，评估STS的治疗效果。同时，利用tamoxifen诱导的软骨特异性Sirt1基因敲除小鼠，验证SIRT1在STS治疗OA中的关键作用。

结果分析

1.STS抑制软骨细胞基因降解与凋亡

IL-1β刺激后，软骨细胞中关节软骨降解相关基因COL10A1、MMP13及凋亡相关基因Caspase3表达显著上调。STS处理显著降低这些基因的表达，提示其具有保护软骨细胞、减轻基质降解及减少细胞凋亡的作用。

2.STS促进SIRT1表达并介导NF-κB p65去乙酰化

STS显著提高软骨细胞中SIRT1蛋白水平。免疫共沉淀实验显示，STS促进SIRT1与NF-κB p65亚单位结合，增强p65在K310位点的去乙酰化修饰，降低NF-κB的转录活性，抑制下游炎症基因表达。

3. STS抑制NF-κB驱动的炎症反应及铁死亡

通过RT-qPCR和ELISA检测，STS显著减少多种炎症介质（如TNF-α、IL-6）的表达。同时电子显微镜观察表明，STS减少了软骨细胞典型铁死亡形态改变，提示其抗铁死亡作用，有助于细胞存活和软骨保护。

4. 体内DMM模型验证STS治疗效果

DMM诱导的OA小鼠表现出软骨退变、基质降解及软骨细胞凋亡。STS治疗组软骨组织Safranin O-fast green染色显示软骨损伤明显减轻，HE染色支持软骨结构保存良好。同时，STS组SIRT1表达上调，NF-κB p65去乙酰化水平升高，炎症及铁死亡指标显著下降。

5. Sirt1cKO小鼠确认SIRT1依赖性机制

在软骨特异性敲除Sirt1的小鼠中，STS无法显著抑制OA进展，表明SIRT1是STS发挥抗OA作用的关键靶点。

STS 可抑制 IL-1β 诱导的原代软骨细胞基质降解与凋亡

结论与展望

本研究揭示STS通过激活SIRT1，促进NF-κB p65的去乙酰化，抑制炎症和铁死亡，保护软骨细胞，缓解OA病理进程。STS作为一种安全性良好的天然衍生药物，具有潜在的临床应用价值。未来研究可进一步探索STS在不同OA阶段的治疗效果及联合用药策略，为OA患者提供更有效的治疗方案。

原始出处

Xu, M., Sun, X., Ma, X. et al. Sodium tanshinone IIA sulfonate alleviates osteoarthritis through targeting SIRT1. Chin Med 20, 142 (2025). https://doi.org/10.1186/s13020-025-01166-2

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