阿尔茨海默病（AD）是全球首要的痴呆病因，也是全球第五大死亡原因，目前全球约有4500万人受其影响，预计到2050年，欧洲AD发病率将接近翻倍，全球发病率将增至三倍。AD的核心风险因素包括年龄（65岁以上人群风险显著升高）和性别（80岁以上女性发病率高于男性），其主要危害在于进行性认知功能衰退和神经元损伤，严重影响患者生活质量并造成沉重的社会医疗负担。

当前获批的AD治疗药物仅针对临床痴呆阶段，通过调节神经化学系统改善症状，无法阻止疾病进展，且疗效短暂。现代病理模型认为，AD病理进程在临床症状出现前20-30年已启动：首先是脑内β淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集形成斑块，随后出现tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结、神经元丢失，最终导致认知功能障碍。

近年来，研究焦点转向“疾病修饰策略”，其中溶酶体功能障碍被证实是AD病理的核心驱动因素：溶酶体作为细胞“垃圾处理站”，含约60种水解酶（最适pH4.5-5.0），负责降解错误折叠蛋白（如Aβ和tau）；AD中，溶酶体酸化异常（v-ATP酶活性下降）、酶活性抑制（组织蛋白酶B/D/L功能减弱）、膜稳定性破坏（氧化应激或Aβ损伤）导致Aβ和tau清除受阻，形成“病理蛋白堆积→溶酶体功能恶化→更多病理蛋白堆积”的恶性循环。

此外，该研究创新性结合传统中医（TCM）理论：AD的“虚（肾虚、脾虚）、瘀（血瘀、气滞）、痰（痰浊）”病机与现代机制高度契合——肾虚脾虚导致神经元营养不足、溶酶体活性下调；血瘀气滞限制脑微循环、阻断类淋巴系统，加重Aβ潴留；痰浊沉积促进Aβ聚集、激活小胶质细胞，过载自噬-溶酶体轴，三者形成正反馈循环，加速神经退行性变。

研究目的

1. 系统梳理2015年以来的研究证据，明确植物化学物调节AD相关溶酶体功能障碍的核心机制；

2. 建立“植物化学物-溶酶体功能-AD病理”的关联网络，筛选具有潜在治疗价值的关键化合物（如厚朴酚、海藻糖、红景天苷）；

3. 整合中医理论与现代分子机制，提出“多靶点协同调节”的AD治疗框架，克服现有单靶点药物（如仅靶向Aβ清除）的局限性；

4. 指出当前研究缺口，为未来植物化学物的临床转化提供方向。

图文摘要

研究设计

本研究为系统综述，严格遵循PRISMA（系统评价与荟萃分析优先报告条目）规范，设计思路如下：

1. 研究类型：聚焦“植物化学物对AD中溶酶体功能、自噬、吞噬作用影响”的同行评审研究，排除会议摘要、非AD研究、无溶酶体机制的研究；

2. 纳入标准：①2015年至今发表的英文文献；②至少2个独立研究验证化合物疗效；③提供体内（如APP/PS1转基因小鼠）+体外（如BV2小胶质细胞、SH-SY5Y神经细胞）机制证据；④明确化合物对溶酶体通路的剂量依赖性影响；

3. 核心分析维度：①溶酶体功能障碍的病理驱动因素（Aβ/tau、炎症、氧化应激等）；②植物化学物的作用途径（吞噬调节、自噬激活、溶酶体酶增强、抗炎抗氧化等）；③中医“虚瘀痰”病机与分子机制的对应关系；④化合物-蛋白相互作用网络的拓扑分析。

研究方法

1.文献检索策略

• 数据库：覆盖中英文核心数据库，包括GoogleScholar、PubMed、ScienceCitationIndexExpanded（SCIE）、中国知网（CNKI）；

• 检索词：“Alzheimerdisease”“AlzheimerDementia”“lysosomaldysfunction”“autophagy”“phagocytosis”“naturalcompound”“phytochemicals”；

• 文献筛选流程：通过自动化工具初筛→人工排除重复/非相关文献→全文评估（符合纳入标准），最终纳入213项研究。

2.机制分析方法

• 病理机制拆解：将溶酶体功能障碍分为“酸化异常、酶活性抑制、膜稳定性破坏、自噬-溶酶体融合受阻”4个亚型，分别匹配对应的植物化学物调节策略；

• 化合物分类：根据作用靶点将植物化学物分为“吞噬调节类、自噬激活类、溶酶体酶增强类、抗炎抗氧化类、AMPK能量调节类”5大类；

• 网络构建与分析：通过PubChem获取化合物结构，SwissTargetPrediction预测潜在靶点（概率得分＞0），UniProt标准化靶点名称，GeneCards获取AD相关靶点；使用Cytoscape3.9.1构建“化合物-炎症/氧化应激介质-自噬-溶酶体蛋白”相互作用网络，分析节点度、中介中心性、紧密中心性，确定核心模块与关键靶点。

PRISMA文献筛选流程图

研究结果

1.AD中溶酶体功能障碍的病理驱动因素

（1）Aβ与tau的直接损伤

• Aβ（尤其是Aβ42）聚集形成的寡聚体可结合溶酶体v-ATP酶亚基，抑制其质子泵功能，导致溶酶体pH升高（酸化不足），进而抑制组织蛋白酶B/D/L的水解活性，减少Aβ自身降解；

• tau过度磷酸化（由CDK5、GSK3β激酶介导）后抵抗溶酶体降解，且磷酸化tau可与v-ATP酶结合，进一步加重溶酶体酸化异常；此外，taufibrils可破坏溶酶体膜完整性，导致酶泄漏和细胞毒性。

（2）神经炎症与氧化应激的间接加剧

• 激活的小胶质细胞/星形胶质细胞释放IL-1β、IL-6、TNF-α，形成慢性炎症微环境，抑制v-ATP酶活性；同时，炎症诱导的reactiveoxygenspecies（ROS）生成过量（如4-羟基壬烯醛、丙二醛），破坏溶酶体膜脂质，导致膜通透性增加；

• 线粒体功能障碍（AD的早期事件）减少ATP生成，而v-ATP酶依赖ATP维持酸化，进一步加剧溶酶体功能衰退。

（3）中医“虚瘀痰”的分子映射

• 虚：肾虚导致的progranulin表达下降、脾虚导致的能量代谢不足，均下调溶酶体生物发生相关基因（如TFEB）；

• 瘀：脑微循环障碍减少溶酶体所需营养（如氨基酸），且缺氧诱导ROS生成，破坏溶酶体膜；

• 痰：“痰浊”对应Aβ聚集和脂滴沉积，后者可堵塞自噬-溶酶体融合通道，导致自噬流停滞。

2.调节溶酶体功能障碍的关键植物化学物及其机制

（1）增强小胶质细胞吞噬作用

小胶质细胞通过吞噬作用清除胞外Aβ，是溶酶体依赖的核心Aβ清除途径，关键化合物包括：

• 姜黄素（Curcumin）：通过上调TREM2（吞噬受体）、下调CD33（抑制性受体），增强小胶质细胞对Aβ的吞噬；同时聚集于溶酶体，调节膜通透性，激活酪氨酸激酶信号，促进Aβ降解；在Tg2576小鼠中，160-500ppm剂量可减少斑块负荷并改善认知；

• 花青素-3-O-葡萄糖苷（Cyanidin-3-O-glucoside）：激活PPARγ信号，促进小胶质细胞从促炎M1型极化为抗炎M2型，上调TREM2表达，在APP/PS1小鼠中，30mg/kg/d（16周）可降低脑内Aβ40/42水平，改善空间工作记忆；

• 丁香油酚（Eugenol）：抑制坏死性凋亡（下调pMLKL/MLKL），保护神经元；同时促进小胶质细胞M2极化，上调MACRO（Aβ吞噬相关基因），在5×FAD小鼠中，10-30mg/kg/d可缩短Morris水迷宫逃避潜伏期，增加目标象限停留时间。

（2）激活溶酶体介导的自噬

自噬是溶酶体降解胞内Aβ和tau的关键途径，核心化合物通过调控AMPK/mTOR、TFEB等通路发挥作用：

• 京尼平（Genipin）：激活SIRT1/LKB1/AMPK信号级联，抑制mTOR/p70S6K轴，增强自噬流；在3×Tg-AD小鼠中，可降低tau过度磷酸化，增加LC3-II/LC3-I比值（自噬激活标志）；

• 伪人参皂苷F11（PseudoginsenosideF11）：通过钙调磷酸酶（calcineurin）介导TFEB去磷酸化，促进其入核，上调溶酶体相关基因（Lamp1、Ctsd、Map1lc3b）；在SAMP8小鼠中，2-16mg/kg/d可恢复自噬-溶酶体流，改善认知；

• 藏红花酸（Crocetin）：激活STK11/LKB1-AMPK通路，磷酸化ULK1（自噬起始激酶），抑制mTOR；在N9小胶质细胞中，25μM可降低Aβ42水平，在APP/PS1小鼠中，5-20mg/kg/d可增加海马LC3B-II表达，减少斑块。

（3）改善溶酶体功能以清除tau

溶酶体功能恢复可增强tau降解，关键化合物包括：

• 3,14,19-三乙酰穿心莲内酯（ADA）：通过抑制Akt/mTOR通路，增加LC3（自噬标志）与LAMP1（溶酶体标志）的共定位，促进自噬体-溶酶体融合；在3×Tg-AD小鼠中，5mg/kg剂量可减少tau聚集，改善空间记忆；

• 肉桂酸（Cinnamicacid）：结合PPARα核受体，促进其与TFEB启动子结合，激活溶酶体生物发生；在5×FAD小鼠中，100mg/kg/d（30天）可上调LAMP2和组织蛋白酶D表达，降低脑内Aβ负荷；

• 海藻糖（Trehalose）：不依赖mTOR抑制，通过短暂增加溶酶体膜通透性释放Ca²+，激活钙调磷酸酶，促进TFEB去磷酸化；同时上调progranulin表达，维持溶酶体稳定性；在APP/PS1小鼠中，0.1-10mM剂量可减少Aβ生成，恢复学习记忆。

（4）抗炎抗氧化以保护溶酶体

炎症和氧化应激是溶酶体膜损伤的主要诱因，核心化合物通过调控NF-κB、Nrf2等通路发挥作用：

• 红景天苷（Salidroside）：结合Nrf2并阻断其与KEAP1的相互作用，促进Nrf2入核，上调SIRT3（线粒体抗氧化蛋白），减少ROS生成；在5×FAD小鼠中，1mg/kg/d（12周）可降低海马MDA（氧化应激标志）水平，改善空间记忆；

• 黄芩苷（Baicalein）：非竞争性抑制BACE1（Aβ生成关键酶），同时激活Nrf2/HO-1通路，增强抗氧化能力；其血脑屏障穿透性良好，在3×Tg-AD小鼠中，20-40mg/kg/d可减少皮质Aβ斑块，降低IL-1β水平；

• 藏红花素（Crocin）：抑制Aβ诱导的caspase-3激活（抗凋亡），同时上调SOD、GSH-Px活性，减少ROS；在BALB/c小鼠中，0.5-2μM可改善Y迷宫自发交替行为，减少神经元凋亡。

3.化合物-蛋白相互作用网络分析

通过Cytoscape构建的网络包含两个核心模块：

• 模块1（植物化学物簇）：含46种化合物，核心节点为厚朴酚（Magnolol）、海藻糖（Trehalose）、红景天苷（Salidroside），三者均具有“调节溶酶体+抗炎+抗氧化”的多靶点特性；

• 模块2（病理-信号簇）：含112个溶酶体相关蛋白（如Beclin-1、LC3-II、mTOR、AMPK）和5个核心病理介质（Aβ、IL-6、IL-1β、TNF-α、ROS）；

• 关键相互作用：模块1的化合物通过模块2的溶酶体蛋白间接调控病理介质（如厚朴酚通过PPARγ→LXR→ApoE通路促进Aβ吞噬），形成“化合物-溶酶体蛋白-病理改善”的调控轴。

4.研究局限性

1. 模型异质性：不同AD模型（如APP/PS1、5×FAD、3×Tg-AD）对植物化学物的反应存在差异，例如α-倒捻子素（α-mangostin）在早期模型中有效，但在晚期tauopathy模型中无效；

2. 临床转化缺口：多数研究为细胞或小鼠实验，缺乏III期临床数据；部分化合物（如白藜芦醇）虽能穿透血脑屏障，但生物利用度低（＜1%），且高剂量可能引发肝毒性；

3. 机制研究不完整：多数研究聚焦自噬，忽视溶酶体直接功能（如酶活性、膜稳定性）的检测；且“植物化学物-溶酶体pH-病理蛋白清除”的因果关系未完全明确；

4. 联合用药证据不足：中医强调“复方协同”，但当前研究多关注单一化合物，缺乏多成分联合调节溶酶体的体内证据。

研究结论

1. 核心机制框架：植物化学物通过5个相互关联的维度改善AD溶酶体功能障碍——①增强小胶质细胞吞噬作用（清除胞外Aβ）；②激活自噬-溶酶体流（清除胞内Aβ/tau）；③恢复溶酶体酸化与酶活性（增强降解能力）；④抗炎抗氧化（保护溶酶体膜）；⑤调节AMPK信号（维持溶酶体能量供应）；

2. 关键化合物价值：厚朴酚、海藻糖、红景天苷为核心候选化合物，具有“多靶点、低毒性”优势，可作为AD疾病修饰治疗的潜在前体；

3. 未来研究方向：①开发靶向溶酶体的药物递送系统（如纳米颗粒），提升脑内浓度；②探索植物化学物与现有AD药物（如胆碱酯酶抑制剂）的协同作用；③建立“溶酶体功能障碍”的早期生物标志物（如脑脊液组织蛋白酶D水平），指导精准干预；④基于中医“虚瘀痰”病机，设计复方植物提取物，实现多通路协同调节。

原始出处

Yuan, M., Nguyen, T.T.T., Gibb, A.J. et al. Potential of phytochemicals in the treatment of Alzheimer disease by modulating lysosomal dysfunction: a systematic review. Chin Med 20, 138 (2025). https://doi.org/10.1186/s13020-025-01204-z

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