阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，主要表现为认知功能逐渐下降，严重影响患者生活质量。AD及其相关痴呆（AD/ADRD）具有显著的遗传基础，基因型APOE4尤其被认为是风险最高的遗传亚型之一。APOE4纯合子表现出与其他基因型不同的病理和临床特征，但其具体的代谢机制尚未完全明确。此外，饮食作为可调控的生活方式因素，可能通过影响代谢通路调节AD风险，开展针对不同遗传背景的精准营养干预成为当前研究热点。

本研究基于4215名女性和1490名男性的前瞻性队列，整合遗传信息、血浆代谢组学和饮食数据，揭示了阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆（AD/ADRD）风险与代谢物的基因型依赖性关联，特别强调APOE4纯合子作为一种独特遗传亚型的代谢特征。研究发现57种代谢物与痴呆风险的关联受APOE4基因型及其他AD风险变异影响，提示个性化的预防策略。通过孟德尔随机化分析，确认了19种代谢物与认知结局的潜在因果关系，强调精准营养和代谢调控在AD预防中的重要性。

研究团队从两大前瞻队列中招募了共计5705名成年参与者（女性4215人，男性1490人），采集基因型数据、血浆样本进行代谢组学分析，并收集详细的饮食信息。通过统计学方法，分析57种代谢物与痴呆风险的关联，特别分层分析APOE4基因型和其他AD相关风险变异。利用孟德尔随机化技术挖掘代谢物与认知结局的潜在因果关系，评估代谢物作为预防或治疗靶点的可能性。此外，研究还探讨了地中海饮食对不同基因型代谢物水平的影响，评估其作为个性化干预策略的适用性。

研究发现，代谢物与痴呆风险存在明显的基因型依赖性。具体来说，胆固醇酯和鞘磷脂在APOE4纯合子中与痴呆风险显著正相关，而甘油三酯类代谢物则仅在该基因型中呈负相关，显示出独特的代谢特征。其次，携带rs2154481-C等位基因（APP基因变异）的个体中，二甲基胍基戊酸与痴呆风险的关联更为显著。 饮食方面，地中海饮食的依从性在APOE4纯合子中更有效地调节了与痴呆相关的代谢物，提示该饮食模式作为精准营养干预的潜力。

图：整合遗传变异、血浆代谢物和地中海饮食可提高对痴呆风险和认知状态的预测能力

此外，整合代谢组学数据模型在痴呆风险预测中表现出一定优势，尤其是在疾病早期阶段。 孟德尔随机化分析进一步确认了19种代谢物与认知健康之间的因果关系，发现4-胍基丁酸、类胡萝卜素和N6-羧酰苏氨酰腺苷等具有保护作用，这为代谢物作为潜在预防或治疗靶点提供了依据。

总之，本研究揭示了AD及相关痴呆的基因型依赖代谢特征，尤其强调APOE4纯合子的独特代谢风险谱和饮食调节潜力。结果支持基于遗传背景的精准营养策略，有望推动AD/ADRD的个性化预防和管理。未来研究应进一步验证这些代谢物的生物学功能，探索其在临床上的应用价值，并拓展不同人群和基因型的研究，以促进精准医学在神经退行性疾病领域的发展。

原始出处

Liu, Y., Gu, X., Li, Y. et al. Interplay of genetic predisposition, plasma metabolome and Mediterranean diet in dementia risk and cognitive function. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03891-5

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