肺癌作为全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，依旧是医学领域的重大挑战。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗不断进步，肺癌的发病率和死亡率依然居高不下。环境和职业暴露被普遍认为是肺癌的重要影响因素，尤其是一些长期接触致癌物的职业群体，其肺癌风险显著增加。然而，职业暴露如何影响肺癌的分子特征和肿瘤表型，尤其是非驱动基因依赖型（nOA）肺癌的发生机制，仍未被充分阐明。这不仅限制了我们对肺癌异质性的了解，也制约了精准医疗的进一步发展。

为了深入探讨职业暴露对肺癌表型的影响，研究团队在2021年至2023年间，在意大利北部两家专门的肿瘤中心招募了199名肺癌患者。每位患者均接受详尽的职业暴露史问卷调查，结合行业特定的暴露评估，将患者分为无暴露组（NE）、低暴露组（LE）及高暴露组（HE）。此外，利用下一代测序技术对肿瘤样本进行分子特征分析，重点识别肿瘤是否存在单一驱动基因变异，从而判定为驱动基因依赖型或非驱动基因依赖型肿瘤。通过这种结合流行病学与分子生物学的研究设计，力求揭示职业暴露对肺癌分子表型的潜在影响。

结果发现，不同职业暴露组间肺癌的组织学亚型分布无显著差异，肺腺癌依旧是主导亚型。然而，在肺腺癌患者中，属于高职业暴露组的患者更倾向于表现出非驱动基因依赖型（nOA）表型，这一现象在统计学上具有显著性。经调整年龄、性别及吸烟习惯的多变量Logistic回归分析表明，高暴露组患者发展为nOA肿瘤的风险是非暴露组的约3倍（OR=3.07，95%CI:1.16–8.11，p=0.023）。更值得注意的是，这种关联在进一步排除吸烟因素影响后依然存在，提示职业暴露作为独立风险因素在肺癌表型形成中发挥重要作用。

图：患者所从事的、被认定为高度暴露于肺癌致癌物（HE）的生产行业分布

此外，研究发现患者诊断前5至10年间的职业致癌物暴露与nOA表型的发生密切相关。这一时间窗可能对应肺癌的潜伏期及分子发生进程，提示早期职业暴露对肿瘤分子演化路径具有决定性影响。该发现为职业肺癌防控提供了重要的时间节点参考，强化了职业健康管理与早期筛查的必要性。

图：以从未暴露组（NE）为参照，低暴露组（LE）和高暴露组（HE）患者出现非癌基因成瘾型肺腺癌表型的比值比（OR）及其对应的95%置信区间。

研究者表示，职业暴露导致的肺癌表型差异可能源自多种因素。一方面，复杂混合的致癌物可能引发多靶点、多路径的基因突变与表观遗传改变，形成异质性更强的肿瘤群体。另一方面，职业暴露可能激活非典型的致癌通路，促进nOA肿瘤的形成。

综上所述，本研究首次揭示了高职业暴露肺癌致癌物与非驱动基因依赖型肺癌之间的显著关联，揭示了职业暴露对肺癌分子表型塑造的深远影响。未来，结合大数据和多组学技术的研究将进一步深挖职业暴露与肺癌异质性的内在联系，推动肺癌精准诊疗和职业健康管理的协同发展。

原始出处

Oddone, E.; D’Amato, L.; Pernetti, R.; Madeo, D.; Toschi, L.; Farinatti, S.; Riva, G.; Spina, L.; Ferrante, L.; Conde, C.; et al. Exposure to Occupational Carcinogens and Non-Oncogene Addicted Phenotype in Lung Cancer: Results from a Real-Life Observational Study. Cancers 2025, 17, 2997. https://doi.org/10.3390/cancers17182997

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