松果体肿瘤非常罕见，约占所有中枢神经系统肿瘤患者的0.4%。根据最新的WHO分类，松果体肿瘤分为5个类型，分别是：松果体细胞瘤、中分化松果体实质瘤（Pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation，PPTID）、松果体母细胞瘤、松果体区乳头状肿瘤和松果体区促结缔组织增生黏液性肿瘤，SMARCB1突变型。其中，PPTID的恶性程度介于松果体细胞瘤和松果体母细胞瘤之间，WHO分级为2级或3级^[1]。

图1 第5版中枢神经系统肿瘤WHO分类关于松果体肿瘤病理类型

近日，1例脑肿瘤患者，基于脑部活检组织样本，病理诊断为中间分化型松果体实质细胞肿瘤（小细胞型），CNS WHO 3级。后续送检我司脑肿瘤460基因检测，检出KBTBD4框内插入突变，从分子水平，进一步辅助临床确诊为中分化松果体实质瘤。

图2 脑肿瘤患者病理诊断及基因检测结果

一、基因检测辅助PPTID临床诊断

中分化松果体实质瘤是一种罕见且具有异质性的疾病，从组织学上区分PPTID和PB（松果体母细胞瘤）存在困难。既往研究发现，KBTBD4基因小片段框内插入变异是常见的，且有特征性。因此，第5版中枢神经系统肿瘤WHO分类指出，KBTBD4框内插入突变是PPTID的理想诊断标准^[2]。

图3 WHO分类指出，KBTBD4框内插入突变是PPTID的理想诊断标准

一项临床研究入组了8例松果体肿瘤患者，其中4例松果体母细胞瘤，3例中分化松果体实质瘤和1例松果体细胞瘤。WES检测发现，3例PPTID患者均检出KBTBD4 R313delinsPRR突变，而松果体母细胞瘤和松果体细胞瘤均为阴性^[3]。

图4 8例松果体肿瘤患者，仅有PPTID患者携带KBTBD4 R313delinsPRR突变

而另一项临床研究采用Sanger测序方法，检测3例松果体细胞瘤、9例PPTID以及4例松果体母细胞瘤患者的KBTBD4基因突变。结果提示，1例（1/3）松果体细胞瘤检出KBTBD4 R313delinsPRR突变，6例（6/9）PPTID患者检出KBTBD4框内插入突变，分别是4例R313delinsPRR和2例R313_M314insPRR，4例松果体母细胞瘤均为阴性^[4]。还有一项大队列研究分析了25例PPTID患者的KBTBD4基因突变状况，20例（80%）检出KBTBD4基因突变，其中19例为R313delinsPRR突变，1例为R313_M314insPRR突变^[5]。

图5 2例PPTID患者并未检出KBTBD4基因框内插入突变

二、基因检测辅助PPTID遗传风险评估

DICER1综合征是一种常染色体显性肿瘤易感综合征，特征是多个器官系统良性和恶性肿瘤发生率增加。其相关肿瘤包括胸膜肺母细胞瘤、甲状腺癌、儿童囊性肾瘤、松果体母细胞瘤等。DICER1综合征是由位于染色体14q32.13上的DICER1基因杂合性胚系功能缺失变异所致^[6]。

图6 DICER1基因胚系和体系变异位点分布

既往有案例报道，1例13岁女孩由于头痛2个月入院治疗，临床诊断为中分化松果体实质瘤和眼部睫状体肿瘤。基因检测提示，该患者携带DICER1基因11号外显子c.1847T＞A(p.Leu616*)无义突变，属于胚系杂合有害变异。家族成员基因检测发现，其母亲携带DICER1突变，26岁确诊多结节甲状腺肿，46岁又确诊为乳腺癌和卵巢颗粒细胞瘤。其姑姑也携带DICER1突变，37岁确诊乳腺癌。这提示，DICER1综合征可能与PPITD发病相关^[7]。

图7 患者家族中的DICER1基因胚系变异携带者及其罹患肿瘤

参考文献：

[1]Liu, Anthony P Y et al. “SNO-EANO-EURACAN consensus on management of pineal parenchymal tumors.” Neuro-oncology vol. 26,12 (2024): 2159-2173. doi:10.1093/neuonc/noae128

[2]WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO classification of tumours. Central Nervous System Tumours [M]. 5th ed. Lyon: IARC Press, 2021.

[3]Lee, Julieann C et al. “Recurrent KBTBD4 small in-frame insertions and absence of DROSHA deletion or DICER1 mutation differentiate pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation (PPTID) from pineoblastoma.” Acta neuropathologica vol. 137,5 (2019): 851-854. doi:10.1007/s00401-019-01990-5

[4]Uchida, Eita et al. “Role of proliferative marker index and KBTBD4 mutation in the pathological diagnosis of pineal parenchymal tumors.” Brain tumor pathology vol. 39,3 (2022): 130-138. doi:10.1007/s10014-021-00421-2

[5]Yamashita, Shinji et al. “Clinicopathologic analysis of pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation: a multi-institutional cohort study by the Kyushu Neuro-Oncology Study Group.” Journal of neuro-oncology vol. 162,2 (2023): 425-433. doi:10.1007/s11060-023-04310-w

[6]方园,陈莲,何乐健. 第5版WHO儿童肿瘤分类遗传性肿瘤综合征解读（一）[J]. 中华病理学杂志,2023,52(12)：1197-1203.

[7]Gupte, Avanti et al. “Pineal Parenchymal Tumor of Intermediate Differentiation and DICER1 Syndrome: A Case Report.” Journal of pediatric hematology/oncology vol. 45,3 (2023): e406-e409. doi:10.1097/MPH.0000000000002518