膀胱癌（BLCA）是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率都造成了巨大的负担。由于其复杂的生物学特性，BLCA仍然容易复发、转移，并且容易产生耐药性。Menin由MEN1基因编码，该基因在多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）综合征患者中发生突变。Menin作为支架蛋白发挥作用，与多种转录因子相互作用，以控制激活和抑制细胞过程。 然而，Menin 在 BLCA 进展中的作用以及所涉及的潜在机制仍然难以捉摸。

近日，哈尔滨医科大学Yakun Luo / Wanhai Xu / Zi-Qi Wang教授团队在本刊发表题为“Menin facilitates the cell proliferation of bladder cancer via modulating the TFAP2C/β-catenin axis Menin”的研究论文。该研究通过体内外多项实验，首次揭示Menin在BLCA中发挥致癌作用。Menin的过表达通过激活TFAP2C增强β-catenin，从而促进BLCA细胞的恶性行为，可能作为 BLCA 的治疗靶点和预后标志物。

01 Menin在BLCA中起的致癌作用

研究人员基于TCGA数据库发现MEN1在BLCA组织中的mRNA表达显著高于正常组织，且其高表达与较高肿瘤分期正相关。结合GEO数据集分析显示，MEN1高表达患者总生存期较差。通过90例BLCA患者的免疫组化实验进一步证实，Menin蛋白的高表达与肿瘤分期、淋巴结转移等不良临床特征相关。GSEA富集分析提示，MEN1高表达与细胞周期相关基因（如CDK1、CDK2、CDK4等）显著相关。此外，在BLCA细胞系中，enin在mRNA和蛋白水平均显著上调。体内实验表明，敲低MEN1可显著抑制小鼠异种移植瘤的生长，并下调Ki67、CDK2和CDK4的表达，表明Menin在BLCA中发挥致癌作用（图1）。

图1 Menin在BLCA中高表达并且促进癌症发展（原文中Figure 1）

02 Menin 通过调节细胞周期转变促进BLCA细胞的增殖

研究人员通过RNA干扰技术敲低BLCA细胞中的MEN1基因后，Menin蛋白及mRNA表达显著降低。功能实验表明，MEN1敲低可抑制细胞增殖和集落形成，并诱导G1/S期细胞周期阻滞。其分子机制与CDK2、CDK4、CCND1及CCNE1等周期相关因子下调有关（图2）。该研究首次揭示Menin通过促进细胞周期进程驱动BLCA细胞增殖。

图2 减少的Menin通过调节细胞周期转变抑制BLCA 细胞增殖（原文中Figure 2）

03 MEN1-KD 降低BLCA细胞中β-catenin的表达

通过全基因组RNA测序及KEGG通路分析，研究人员发现敲低MEN1可影响多个信号通路，其中Wnt通路显著富集。实验证实MEN1沉默后β-catenin表达下调。ChIP分析进一步显示menin直接结合于CTNNB1启动子区，并调控其转录（图3）。研究表明，Menin通过结合CTNNB1启动子激活Wnt/β-catenin信号，进而促进膀胱癌细胞的增殖。

图3 MEN1 沉默通过抑制BLCA细胞中的Wnt / β-catenin信号传导来减少细胞生长（原文中Figure 3）

04 Menin调节TFAP2C转录以促进BLCA 胞的增殖

研究人员通过RNA测序发现，MEN1敲降显著下调转录因子TFAP2C的表达。ChIP实验证实Menin直接结合于TFAP2C启动子并调控其转录。功能上，TFAP2C敲降可抑制β-catenin及其下游周期基因的表达，并削弱Menin对β-catenin的激活作用（图4）。

图4 Menin调节TFAP2C转录以促进BLCA细胞生长（原文中Figure 4）

05 TFAP2C对于BLCA 细胞中menin对CTNNB1的调节至关重要

本研究揭示TFAP2C是menin下游的关键因子，直接结合CTNNB1（β-catenin）启动子并激活其转录。TFAP2C敲降显著抑制β-catenin及其下游周期基因的表达，且不受enin过表达的影响。机制上，TFAP2C为Menin与CTNNB1启动子结合所必需（图5）。

图5 TFAP2C促进BLCA细胞中Menin对CTNNB1转录的调节（原文中Figure 5）

总之，本研究系统揭示了Menin在触发TFAP2C/β-catenin轴中的重要作用。Menin与BLCA细胞中β- catenin的调节因子TFAP2C合作，增强了 CTNNB1 基因的转录，促进了 BLCA细胞的细胞增殖。该研究为Menin在BLCA中发挥致癌作用提供了证据，也为开发靶向Menin的抗肿瘤药物提供了重要的理论依据和实验支持。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225000546

引用这篇文章：

Shi Q, Pan X, Zhang S, et al. Menin facilitates the cell proliferation of bladder cancer via modulating the TFAP2C/β-catenin axis. Genes Dis. 2025;12(6):101565.