近年来，免疫治疗正以前所未有的速度推动肿瘤治疗的革新。通过引导免疫系统执行特定功能，科学家们开发出包括细胞因子治疗、免疫检查点抑制剂以及过继性细胞转移（ACT）在内的多种抗癌策略。其中，嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法因其高度个性化和精准化的特点而备受关注，并已在多种血液系统恶性肿瘤和部分实体瘤治疗中取得突破。

然而，这些疗法仍面临重大挑战，例如复杂且昂贵的制备流程、T细胞在体内功能维持的困难、肿瘤微环境对T细胞效应的抑制以及相关毒副作用的控制。近年来，随着对T细胞活化机制及肿瘤微环境免疫抑制特征的深入理解，纳米技术因其在化学、物理与生物学层面的独特优势，逐渐成为突破CAR T与TIL疗法瓶颈的重要工具。

近期，哈佛大学David J. Mooney院士团队在《Nature Nanotechnology》期刊上发表了一篇题目为“Nanotechnology for CAR T cells and tumour-infiltrating lymphocyte therapies”的综述文章，总结了CAR T与TIL疗法的发展现状，探讨纳米技术如何在细胞制备、体内效能提升及直接体内CAR T生成等方面提供新的解决方案。

CAR T与TIL疗法的现状

CAR T和TIL疗法的发展标志着免疫治疗进入了新的阶段。从早期的实验探索到如今获得FDA批准的多种CAR T产品和TIL疗法，这类过继性细胞转移（ACT）已经为难治性血液肿瘤患者带来了突破性的生存希望。CAR T细胞通过基因改造实现对特定抗原的识别，TIL疗法则利用患者肿瘤组织中的天然T细胞群体进行扩增和回输。然而，尽管疗效显著，这些疗法仍存在诸多限制，如昂贵且复杂的制造流程、T细胞在体内效应维持不足，以及面对实体瘤时常常受制于免疫抑制性肿瘤微环境。这些问题促使研究者们寻求新的手段来提升疗法的可行性与普适性。

图1： CAR T和TIL的现有制备流程及纳米技术的应用机遇。

纳米技术推动CAR T与TIL疗法

随着对T细胞活化机制的深入理解，纳米技术逐渐被应用于CAR T和TIL疗法的各个环节。在体外生产中，纳米人工抗原递呈细胞（aAPCs）通过精准调控配体分布、力学性质与细胞信号传导，有效提高T细胞的扩增与功能维持。同时，纳米材料还为基因转导提供了病毒替代方案，降低了传统方法的风险与成本。在体内应用层面，纳米颗粒不仅能持续激活T细胞，还能通过靶向肿瘤微环境、释放免疫调节分子来克服肿瘤抑制屏障，并通过药物控释与空间定位减少毒副作用。此外，部分策略直接利用纳米载体在体内实现CAR基因递送和T细胞扩增，为绕过繁琐的体外制备流程提供了新方向。

图2： 基于纳米技术的影响因素——用于提升CAR T和TIL的体外制备。

图3： 在肿瘤微环境中削弱抗肿瘤T细胞功能的障碍。

临床转化与挑战

部分基于纳米技术的方案已进入临床验证阶段，例如PEG化IL-15复合物增强T细胞功能、RNA-脂质体疫苗促进CAR T再激活，以及磁性纳米颗粒用于CAR T追踪成像。这些尝试为纳米技术与细胞疗法结合提供了临床证据。但与此同时，临床转化依然面临多重挑战，包括纳米制剂在不同模型间的可重复性问题、难以实现符合GMP标准的规模化生产、缺乏可靠的疗效预测生物标志物，以及监管和知识产权的不确定性。在CAR T和TIL本身制造流程已高度复杂且昂贵的背景下，引入纳米技术必须谨慎权衡其附加的工艺复杂性与潜在风险。

结论与未来展望

综上所述，纳米技术为CAR T与TIL疗法提供了丰富的工具与新思路，不仅有助于提升细胞的扩增和持久性，还能通过精准干预肿瘤微环境来增强疗效并降低毒性。未来的发展趋势或将聚焦于缩短制备时间、降低成本，并结合人工智能与个性化算法，推动疗法向更精准和广泛的方向发展。同时，纳米技术的应用不止于癌症治疗，还可能拓展至衰老、感染、自身免疫疾病和纤维化等领域。可以预见，随着跨学科的深入融合，纳米技术将在过继性T细胞疗法的临床实践中发挥越来越重要的作用。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41565-025-02008-w