血管钙化是慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者终末期的常见临床表现，会显著降低患者的预后水平。血管钙化的发生过程与骨及软骨的形成过程具有相似性，且受到多种分子信号通路的精密调控。烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺, 又称辅酶I)挽救合成途径的限速酶，而NAD⁺作为人体细胞内关键辅酶，在维持细胞正常功能、调控物质代谢及延缓细胞衰老等生理过程中发挥核心作用。已有研究证实，NAMPT能够通过调控相关通路延缓血管平滑肌细胞(VSMCs)的衰老进程，但NAMPT是否参与血管钙化的调控尚不清楚。

2025年9月4日，南方医科大学珠江医院的颜建云教授团队和南方医科大学第三附属医院的梁青春教授团队在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology杂志在线发表了题为“NAMPT is a novel inhibitor of vascular calcification in chronic kidney disease”的研究论文，证明NAMPT能够通过上调SIRT1介导的NICD去乙酰化过程，进而抑制血管钙化，为阐明血管钙化的分子调控机制提供了新视角。 

研究者首先测定了伴有血管钙化的CKD患者与健康对照者血清NAMPT含量，发现CKD患者的NAMPT水平明显升高。在体外血管平滑肌细胞钙化模型、离体大鼠主动脉环钙化模型以及CKD大鼠血管钙化模型中，NAMPT的表达水平均明显升高。此外，在钙化的人体动脉标本中，NAMPT表达水平亦显著增加。

为了探究NAMPT在血管钙化中的作用，研究者采用重组NAMPT蛋白及腺病毒过表达NAMPT，发现二者均能抑制血管平滑肌细胞钙化。进一步在大鼠及人血管环离体钙化模型中验证发现，上述干预同样可有效延缓血管环的钙化发展。 

为了进一步明确NAMPT对血管钙化的作用，研究人员采用5/6肾脏切除法构建CKD大鼠模型，发现过表达NAMPT可抑制CKD大鼠腹主动脉钙化，NAMPT特异性抑制剂FK866则促进了CKD大鼠主动脉钙化。 

此外，研究人员还构建了Myh11-CreER^T2;NAMPT^f/f (iKO)血管平滑肌条件性敲除小鼠。在VitD3诱导的小鼠血管钙化模型中，NAMPT基因敲除可显著加剧主动脉钙化的进展。  

NAMPT主要通过促进NAD⁺的合成，为NAD⁺依赖的去乙酰化酶SIRT1提供关键底物，进而激活SIRT1的生物学活性。研究人员在血管平滑肌细胞钙化模型中发现，过表达NAMPT可以显著提升细胞内NAD⁺含量并上调SIRT1，而敲低NAMPT则减少细胞内NAD⁺含量，SIRT1表达也随之显著下调。 

进一步研究显示，分别用SIRT1抑制剂EX527或SIRT1 siRNA处理血管平滑肌细胞后，过表达NAMPT对血管平滑肌细胞钙化的抑制作用均可被逆转。此外，在CKD大鼠模型中，重组NAMPT蛋白以及NAMPT过表达对血管钙化的抑制作用均被EX527阻断，说明SIRT1是NAMPT发挥抗血管钙化作用的关键下游效应分子。 

为进一步阐明SIRT1在介导NAMPT抑制血管钙化的作用，研究者构建了SM22α-Cre;SIRT1^f/f (CKO)平滑肌条件性敲除小鼠。当平滑肌细胞中SIRT1被敲除后，外源性补充重组NAMPT蛋白对小鼠血管钙化的抑制效果被显著抵消。

Notch通路的异常激活与血管钙化密切相关，SIRT1介导的Notch胞内域(NICD)去乙酰化会促进其泛素化降解，降低核内功能性NICD水平。研究者发现NICD、乙酰化NICD和HES1等Notch通路关键分子在钙化培养基处理的血管平滑肌细胞中表达升高，而过表达NAMPT则下调该通路。同时，敲低NAMPT导致血管平滑肌细胞钙化加重，这一效应可被Notch信号通路抑制剂DAPT显著抑制。进一步研究发现，敲低SIRT1可逆转过表达NAMPT所致的乙酰化NICD水平下降，表明SIRT1是NAMPT调控Notch通路的关键介导分子。

综上，本研究首次揭示了NAMPT通过上调NAD⁺-SIRT1信号通路进而下调Notch信号通路，从而抑制CKD血管钙化的机制。通过外源性补充NAMPT重组蛋白或NAD⁺前体以激活SIRT1或可作为CKD血管钙化的潜在临床干预策略。 

南方医科大学珠江医院颜建云教授和南方医科大学第三附属医院梁青春主任医师为本文共同通讯作者。南方医科大学珠江医院董谦谦博士后、中山大学中山医学院陆立鹤副教授以及南方医科大学珠江医院张秀丽副主任医师为该论文共同第一作者。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.125.322549