谱系转换（LS）指急性白血病在免疫治疗后，从一种免疫表型转变为另一种，例如B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）转变为急性髓系白血病（AML），同时保留原始诊断的细胞遗传学和/或分子标志物。随着抗原靶向免疫疗法（如靶向CD19的双特异性T细胞衔接器贝林妥欧单抗和CAR-T细胞）在B-ALL中的应用增加，LS作为一种免疫逃逸机制逐渐显现。LS最早在化疗后被发现，但其发生率尚不明确，且与KMT2Ar白血病密切相关。

鉴于免疫治疗后 LS 的报告越来越多、其诊断困难和结局较差，学者开展了一项国际多中心回顾性研究，以了解如何识别和诊断LS，描述表现和治疗方法，并分析免疫治疗后失败的总体结局。近日发表于《Blood》。

研究方法&结果

研究方法：该国际多中心回顾性研究收集了来自8个国家43家中心的75例LS病例（53例为B-ALL→AML，17例为B-ALL→混合表型急性白血病[MPAL]，5例为罕见LS[如T细胞ALL转变为AML]）。LS的定义如下。

基线特征：初始诊断时中位年龄11.9岁，LS诊断时为14.5岁。64.3%涉及KMT2Ar，其他异常包括BCR-ABL1、ZNF384重排等。62.9%的病例基线表达至少一种髓系抗原。

免疫治疗：48.6%的患者近期治疗为CAR-T细胞，44.3%为贝林妥欧单抗。54.3%的患者在免疫治疗后达到微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR）。

LS表现：中位时间为免疫治疗后1.5个月，81.4%的病例在首次免疫治疗后的6个月内出现LS。常见部位包括骨髓（65.7%），中枢神经系统（4.3%），或合并髓外疾病（22.9%）。85.5%的LS病例表达CD33，KMT2Ar病例中57.8%表达CD15。

治疗与生存：一线治疗方面，41.5%采用强化AML化疗方案，21.5%联合gemtuzumab ozogamicin。一线治疗的CR率为30.8%，总CR率为35.4%。中位OS为4.8个月，仅8例存活（6例为KMT2Ar）。

特殊亚组：婴儿ALL中，20例均为KMT2Ar，中位LS时间1.4个月，45%达到CR。

罕见LS包括T-ALL→AML和B-ALL→浆母细胞淋巴瘤，预后同样差。

讨论&总结

诊断挑战：LS的诊断依赖于免疫表型的变化，但目前缺乏标准化的细胞遗传学/分子检测方法。研究中使用了多种检测手段，包括流式细胞术（MFC）、二代测序（NGS）等，但这些方法在不同机构的应用并不一致。LS需通过多参数流式细胞术（MFC）和克隆性分析确认，但缺乏标准化方法。

机制探索：LS可能与白血病祖细胞的可塑性、表观遗传改变或免疫压力下的克隆选择有关。

治疗困境：现有方案疗效有限，预后非常差，大多数患者在LS诊断后不久死亡，需探索新策略（如menin抑制剂用于KMT2Ar病例）。

未来方向：建立前瞻性样本库，研究LS的生物学机制，优化监测和联合治疗策略。

总结：该研究是迄今为止最大规模的LS病例系列，为理解LS这一复杂的复发机制提供了基础，并为未来的研究和治疗提供了方向。研究结果强调了在使用抗原靶向免疫治疗时需要密切监测LS的发生，并考虑联合和/或多抗原治疗方法。同时，研究也指出了在LS诊断和治疗中存在的挑战，包括缺乏标准化的检测方法和治疗方案。LS是免疫治疗后一种独特且致命的复发形式，尤其与KMT2Ar相关。国际协作和深入机制研究是改善预后的关键。

参考文献

Blood . 2025 Jul 24;146(4):437-455. doi: 10.1182/blood.2024026655