手术和麻醉可扰乱睡眠-觉醒模式及睡眠昼夜节律，导致睡眠质量的下降及术后睡眠障碍。术后睡眠障碍可造成术后疲劳、代谢失衡、高血压、心血管疾病等并发症，被认为是术后谵妄和抑郁的重要危险因素。艾司氯胺酮作为一种NNMDA受体拮抗剂，是一种具有强效镇痛作用的静脉麻醉药，近期研究表明，术中输注艾司氯胺酮可能会降低妇科腹腔镜手术后患者睡眠障碍的发生率，但具体机制仍需进一步研究。来自浙江大学医学院附属妇产科医院麻醉科徐丽丽主任团队的最新研究，旨在评估术中输注低剂量艾司氯胺酮对全身麻醉下接受妇科腹腔镜手术的患者术后睡眠质量、术中前额叶脑电图特征及脑电功率谱参数的影响。研究的结果发表在International Journal of Surgery杂志上。

方法

研究对象

纳入标准：年龄18-65 岁、ASAⅠ-Ⅱ 级、体重指数（BMI）18-30 kg/m²，拟在全身麻醉下行妇科腹腔镜手术,预计手术时长超过1小时的女性患者。排除标准包括：（1）匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分＞7 分；（2）术前存在神经精神疾病（如抑郁症、帕金森病、精神分裂症、癫痫或谵妄）或睡眠相关疾病（如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）；（3）存在认知或沟通障碍；（4）严重肝肾功能不全；（5）已知对艾司氯胺酮过敏或存在使用禁忌；（6）术中意外转为开腹手术或术后需转入重症监护病房（ICU）；（7）拒绝参与本研究。

随机与盲法

采用计算机生成的随机序列将患者1:1分成两组：艾司氯胺酮组与对照组（图1）。由一名药剂师使用统一规格的50ml注射器配制研究药物，所有注射器外观相同仅根据随机结果进行编码。随机分组信息密封于不透明信封中，由同一研究人员保管。

研究启动后，药剂师按照入组顺序拆封随机信封，与责任麻醉医生共同完成药物配置。整个过程中，患者、麻醉医生以及其他负责患者招募、数据收集和随访评估的研究人员均对分组不知情。

麻醉管理与干预

所有患者术前常规禁食，均无术前用药。入手术室后，建立外周静脉通路，常规监测心电图（ECG）、脉搏血氧饱和度（SpO₂）和无创血压（NIBP）。采用 ConView 系统（型号：ConView YY-105，浙江普可医疗科技有限公司）进行麻醉深度监测。麻醉诱导用药包括：咪达唑仑 0.1 mg/kg、丙泊酚 2 mg/kg、舒芬太尼 0.5 μg/kg，以及顺式阿曲库铵 0.2 mg/kg或罗库溴铵 0.6 mg/kg。当患者麻醉意识指数Ai（0-100，0代表最深麻醉状态，100代表清醒状态）降至60以下且获得足够肌松时，行气管插管。

麻醉诱导后，两组患者分别接受1mg/kg/h艾司氯胺酮或同等容量生理盐水持续输注30分钟。所有患者均实施容量控制通气（VCV）,设置吸呼比1:2，呼吸频率10-12/分，潮气量8 mL/kg[理想体重计算公式：45.5 + 0.91×（身高（cm） -152.4）]，呼气末二氧化碳分压（PETCO₂）维持在35-45mmHg。

麻醉维持采用瑞芬太尼（0.05-0.2μg/kg/min）和丙泊酚（50-100μg/kg/min）持续静脉输注，间断给予顺式阿曲库铵（0.05 mg/kg）或罗库溴铵（0.2 mg/kg）维持肌松。术中Ai值维持在40-60之间。手术结束前30分钟不再追加肌松药，并于缝皮时停用丙泊酚和瑞芬太尼。当患者规律自主呼吸恢复、分钟通气量充足且呼之可睁眼时，拔除气管导管。出手术室前行Steward 评分，当≥5分时，患者转入PACU。

脑电图功率谱处理

采用ConView麻醉深度监测系统进行脑电图数据采集。将电极片粘贴于患者双侧前额，数据采样频率为500 Hz。原始脑电图数据经0.5-45 Hz零相位带通滤波处理后，提取研究药物给药后5分钟的脑电图片段进行分析。

在MATLAB R2018b 软件中采用多锥形窗法进行功率谱分析：通过多锥形谱估计法计算脑电信号功率谱 ，分析参数设置如下：锥度数=15，时间半带宽积=8，窗口大小= 4秒，窗口重叠率=50%。功率谱分析涵盖以下频段：δ波（1-4 Hz）、θ波（4-8 Hz）、α波（8-12 Hz）、β波（12-25 Hz）及γ波（25-50 Hz）。计算每组患者在研究药物输注期间各频段的中位功率谱，其中峰值频率定义为每个频段内功率最高的频率。

麻醉意识指数（Ai）通过连续的数值量化镇静深度：清醒状态（80-99）、轻度镇静（60-80）、全身麻醉（40-60）、深度催眠（<40）及等电位脑电图（0）。Ai值是综合时域、频域及复杂度指标，基于决策树和最小二乘法算法计算得出的。肌电图（EMG）指数记录了骨骼肌产生的电活动，包括与运动单位动作电位、募集电位、自发电位及干扰信号相关的多项数值指标。爆发抑制比（BSR）定义为爆发抑制期间电活动幅度低于 5μV 的时间占比，代表严重异常的脑电图状态。

统计学分析

研究使用GraphPad Prism 10.0软件进行数据可视化处理，IBM SPSS Statistics 26.0软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验评估连续变量的正态性：符合正态分布的变量以均数±标准差（SD）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的变量以中位数（四分位数间距，IQR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以频数（百分比）表示，采用卡方检验分析。

P<0.05表示差异具有统计学意义。

结果

研究期间，我们共筛查了108例患者。其中，2例患者拒绝参与，8例患者因不符合纳入标准被排除，最终有98例患者被纳入最终分析。两组患者的基线人口统计学特征和手术相关特征均无显著差异。

Figure 1.Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) flow diagram defining patient assessment and enrollment numbers in the study.

艾司氯胺酮组术后第1天睡眠障碍发生率显著低于对照组（16.3% vs 34.7%；[RR]=0.47，95% CI，0.22-0.99；P=0.037，灵敏度1.00 [95% CI,0.95-1.00]；特异度1.00 [95% CI,0.87-1.00]，图2）。与对照组相比，艾司氯胺酮组的β波功率（均数差= 1 [0,3]，P=0.016）、γ波功率（均数差= 3 [2,4]，P<0.001）及α-β波峰值频率（均数差= 1 [1,2]，P<0.001）显著升高；但两组的δ波、θ波及α波功率无显著差异（图3-4）。

在二氧化碳气腹即刻、研究药物输注停止即刻及手术结束时，艾司氯胺酮组的Ai_left和Ai_right均显著高于对照组（P<0.05）。

艾司氯胺酮组术后第1天主观睡眠质量NRS评分显著低于对照组（中位数差=-1 [-2,0]；P=0.032）。但两组在术后第3天和第7天的主观睡眠质量 NRS 评分及睡眠障碍发生率上无显著差异（图2）。

Figure 2. The incidence of postoperative sleep disturbance (A) and numeric rating scale (NRS) scores for subjective sleep quality (B) on postoperative days 1, 3, and 7.

Figure 3. The power at alpha wave (A), beta wave (B), gamma wave (C), and alpha-beta peak frenquency (D) in the esketamine and control group. Compared with the patients in the control group, the patients receiving esketamine infusion experienced a significant increase in the power of beta and gamma wave, and the peak frequency of alpha-beta wave, but no significant difference in the power of alpha wave.

Figure 4. The spectrograms of EEG in the esketamine group (A) and control group (B), and the spectral analysis of EEG signals (C).

讨论

在这项前瞻性双盲量效研究中，我们探讨了术中小剂量艾司氯胺酮输注对妇科腹腔镜手术患者术后睡眠障碍发生率及额叶脑电功率谱活动的影响。结果显示，小剂量艾司氯胺酮不仅提高了β波和γ波功率、增加了α-β峰值频率，还显著降低了术后睡眠障碍发生率并缓解了术后疼痛。我们有理由推测，艾司氯胺酮可能通过激活术中前额叶脑电活动、诱导α纺锤波振荡来减轻术后疼痛，进而改善术后睡眠质量。

近年来，多项研究采用不同给药方式和时机，探讨了新型NMDA受体拮抗剂艾司氯胺酮对术后短期及长期睡眠质量的影响。这些研究一致表明，无论通过术后静脉自控镇痛、术中持续输注还是单次推注给药，小剂量艾司氯胺酮均能有效改善术后早期睡眠质量、降低睡眠障碍发生率。近期一项Meta分析强调，术前及术中预防性使用艾司氯胺酮可显著提升睡眠质量、改善术后生活质量，并缓解术后抑郁、焦虑及慢性疼痛。值得注意的是，一项单中心试验显示，在老年胸外科手术患者中，麻醉诱导后20分钟静脉给予0.5 mg/kg艾司氯胺酮在镇痛效果、睡眠改善及预防谵妄和痛觉过敏方面优于右美托咪定。本研究中，麻醉诱导后立即启动小剂量艾司氯胺酮输注，将术后第1天主观睡眠质量NRS评分从5（3,7）降至4（2,5），睡眠障碍发生率从34.7%降至16.3%；同时，该剂量艾司氯胺酮还显著降低了术后第1天静息状态VAS疼痛评分。基于这些结果，我们推测艾司氯胺酮可能通过缓解术后早期疼痛来改善睡眠质量、降低睡眠障碍发生率，但艾司氯胺酮的NMDA受体拮抗等机制与镇痛、睡眠改善效应之间的具体关联仍需进一步研究。然而，术后第3天、第7天及术后1个月、3个月的随访中未观察到睡眠质量的显著改善，我们认为这可能与以下因素相关：研究人群为相对健康的年轻女性、单中心研究样本量有限、艾司氯胺酮给药时长较短且剂量较低以及11例患者的失访；同时，艾司氯胺酮半衰期较短的药代动力学特征可能限制了其对术后长期结局的影响。这些局限性提示，需进一步开展多中心、大样本研究以阐明艾司氯胺酮剂量与睡眠改善之间的量效关系。

然而，艾司氯胺酮改善术后睡眠障碍涉及哪些潜在的脑内机制？这些效应是否与脑电活动改变相关？麻醉期间，脑电图是监测脑活动的重要工具，不同类型脑电波代表大脑的不同状态和功能：δ波（0.5-3.5 Hz）主要出现于深睡眠期；θ波（4-8 Hz）与记忆巩固和情绪处理相关；α波（8-12 Hz）常见于清醒静息闭眼状态；β波（13-30 Hz）与觉醒和注意力密切相关；γ波（＞30 Hz）则与专注注意力、信息整合等高级认知过程相关。不同麻醉药物对脑电波的影响也不同，例如氯胺酮可诱导高频脑电活动，而右美托咪定则与慢波和纺锤波模式改变相关。一项纳入98例≥65岁脊柱手术患者的前瞻性观察性研究显示，认知正常的患者使用氯胺酮后，脑电图中频段（10-20 Hz）功率显著增加。另有发现称，氯胺酮给药后患者状态指数（PSi）升高，脑电模式发生显著改变，其中包括δ波和θ波相对功率降低、β波和γ波相对功率增加，且给药后10、20、30分钟α波相对功率显著低于对照组。值得注意的是，1994年Hering等人报道，氯胺酮可增加快β波段（21-30 Hz）活动，同时将δ波功率从56% 降至40%。艾司氯胺酮作为氯胺酮的 S-异构体，可诱导几乎相同的脑电活动改变，但其效力为消旋氯胺酮的两倍。随后，芬兰有研究者观察到，与艾司氯胺酮相比，丙泊酚诱导的δ波功率增加更显著，而艾司氯胺酮则引发更强的γ波段高频脑电活动。近期有中国学者证实，手术开始后30分钟给予 0.125 mg/kg艾司氯胺酮的患者，在七氟醚麻醉期间表现出活跃脑电模式，即慢波、δ波和α波功率降低，β-γ波段功率增加，α波峰值频率升高。本研究中的脑电数据分析得出了类似的结果：艾司氯胺酮输注后，β波和γ波功率及α-β波峰值频率迅速增加，并在整个输注期间持续升高，但艾司氯胺酮对δ波、θ波或α波功率无显著影响。这些结果证明，艾司氯胺酮可激活脑电活动，使α-β波峰值出现在平均 15（14,16）Hz 频率，并向更高频率（β波和γ波）偏移。此外，这些发现提示艾司氯胺酮可能通过增强大脑皮质电活动、增加高频波段功率来影响术后睡眠质量。

众所周知，纺锤波振荡与麻醉镇静密切相关，受网状结构和丘脑-皮质系统活动调节。 日本研究团队开展的临床试验通过探讨氯胺酮对纺锤波振荡的影响，阐明了氯胺酮同时具有镇静和脑电激活的特性。他们对比苏醒期脑电模式发现，单纯丙泊酚诱导的α波峰值平均频率为10.4±0.9 Hz，而联合氯胺酮后峰值向更高频率（15.1±1.4 Hz）偏移。此外，他们证实丙泊酚在功率谱和双相干谱中均产生α波峰值，平均频率分别为10.6（0.9）Hz和10.7（1.0）Hz；联合氯胺酮后，这些峰值分别显著偏移至14.4（1.4）Hz和13.6（1.5）Hz。这些发现表明，氯胺酮可将丙泊酚诱导的α波峰值向更高频率偏移，凸显出丙泊酚与氯胺酮在介导镇静和麻醉中的协同作用。本研究术后随访显示，术中小剂量艾司氯胺酮给药有效降低了术后第1天NRS疼痛评分，同时轻度升高了术后1小时 Ramsay镇静评分。结合脑电功率谱频率分析，我们认为α波峰值频率的增加（尤其是α纺锤波振荡）与艾司氯胺酮的术后镇痛和镇静效应相关，这一机制可能是艾司氯胺酮改善术后睡眠障碍的基础。然而，本研究脑电监测仅聚焦于术中患者脑电特征的变化，未评估术后早期夜间睡眠期间的脑电活动改变，因此难以将“艾司氯胺酮短暂干预引发的术中脑电激活”与“术后睡眠结局改善”直接关联。通过多导睡眠图（PSG）监测术后患者不同睡眠阶段的脑电活动变化，将有助于进一步探索艾司氯胺酮改善术后睡眠质量的脑电模式。

中国一项多中心临床试验对比了新型麻醉深度监测指标Ai（基于样本熵（SampEn）、95% 频谱边缘频率（95% SEF）和BSR）与脑电双频指数（BIS）在全凭静脉麻醉（TIVA）中的表现，结果显示Ai与BIS具有相似特征，并强调了样本熵在反映意识水平方面的优势。随后一项随机对照试验发现，艾司氯胺酮给药后5分钟内Ai值升高，持续约10分钟后恢复至与生理盐水对照组相当水平；此外，亚麻醉剂量氯胺酮给药期间，Ai的变化与脑电特征改变密切相关。本研究精确监测了围术期Ai值的变化，观察到药物输注开始后Ai_left、Ai_right并未立即升高，而在二氧化碳气腹后迅速升高并持续至手术结束。这表明静脉给予艾司氯胺酮不会立即改变脑内不同频段功率谱，但其效应在刺激后会持续较长时间。

局限性

首先，本研究为单中心项目，且研究对象为接受妇科腹腔镜手术的年轻女性，这在一定程度上降低了研究结果的代表性和普适性。其次，脑电图监测仅局限于麻醉诱导前几分钟，未收集长期术前基线脑电图数据。第三，术后睡眠评估及随访期间未采用多导睡眠图（PSG）监测夜间睡眠结构和脑电图活动。第四，研究人群仅为接受短时妇科腹腔镜手术的年轻健康女性，因此无法评估男性性别、手术刺激强度、手术时长、二氧化碳气腹等因素的潜在影响。第五，本试验未对次要结局指标（如脑电功率谱）进行多重检验校正。

结论

术中输注小剂量艾司氯胺酮不仅能有效降低妇科腹腔镜手术患者术后睡眠障碍的发生率，还可改变其额叶脑电功率谱活动。

参考文献

Zhou YH, Li L, Gao R, Yang YJ, Yan S, Wang Q, Lei W, Shen JJ, Chen XZ, Qian XW, Xu LL. Effect of low-dose supplemental esketamine infusion on the intraoperative frontal electroencephalography dynamics and postoperative sleep disturbance during gynecological laparoscopic surgery: a double-blind, randomized clinical trial. Int J Surg. 2025 Jun 20.